Регуляция уровня фосфора в плазме крови

Общий фосфор плазмы на 57% связан с фосфолипидами (органический) и на 29% ионизированный (ионорганический, Р_i). В последнем 85% у позвоночных представляет свободный фосфат, а 15% связано с белками. В клинике термины «фосфор» и «концентрация фосфатов» обозначают одно и то же. У здорового человека уровень фосфора изменяется в течение дня: наименьший уровень ранним утром, плато в середине дня и пик поздним вечером. Вариация составляет около 30% (0,4 ммоль/л =1,2 мг/дл).

Понижение уровня фосфора вызывают:

– внутривенная инъекция раствора глюкозы или инсулина;

– пища, богатая углеводами;

– повышение уровня адреналина (эндо- и экзогенное);

– острый респираторный алкалоз.

Повышение наблюдается при метаболическом ацидозе и внутривенном введении кальция. Гемолиз взятой крови приводит к ятрогенной гиперфосфатемии (артефакт).

Кишечная абсорбция фосфора (в виде РО₄^3-), как и кальция, осуществляется за счет пассивного транспорта и активного переноса под влиянием витамина Д₃. Абсорбция напрямую связана с поступлением из корма. В нормальной ситуации всасывается 60-80% поступающего фосфора. Гиповитаминоз Д₃ снижает усвоение фосфора, хотя гипервитаминоз почти не увеличивает его. При адекватном уровне Д₃ усвоение зависит только от количества, поступающего с кормом. На всасывание фосфора, в отличие от кальция, не влияет его избыток в плазме крови, то есть в данном случае отсутствует обратная связь. Продолжение всасывания фосфора даже при прогрессирующей почечной недостаточности – ключ к секундарному гиперпаратиреоидизму. Мальабсорбция фосфора наблюдается только при диффузном поражении тонкого кишечника.

В отличие от кальция, гомеостаз фосфора в организме не контролируется в таких жестких пределах. В норме регуляция метаболизма фосфора в основном осуществляется почками за счет клубочковой фильтрации, канальциевой реабсорбции и секреции. У человека 85% Р_i в сыворотке крови подвергается ультрафильтрации и около 12,5% фосфора клубочкового фильтрата выводится с мочой. Под влиянием ПТГ большая часть абсорбции Р_i происходит в первых 25% почечных канальцев. Более глубокие юкстамедуллярные нефроны осуществляют более активный транспорт, чем кортикальные нефроны. Незначительная реабсорбция Р_i проходит в петле Генле и незначительная – в дистальных канальцах. Рептилии, по сравнению с млекопитающими, имеют значительно более длинные проксимальные канальцы (относительно общего размера нефрона) и не имеют петли Генле. Возможно, это объясняет, почему фосфор имеет у рептилий более выраженный возврат, чем у птиц и млекопитающих. Избыток ПТГ понижает реабсорбцию, способствуя удалению лишнего фосфора, а кальцитриол – повышает реабсорбцию, работая в данном случае как антагонист ПТГ. При гиперфосфатемии избыток ПТГ только вначале уменьшает реабсорбцию, но в дальнейшем этот механизм теряет обратную связь, и ретенция фосфатов увеличивается. Это, в свою очередь, способствует почечному ацидозу и отражается на активности почечной гидроксилазы, необходимой для продукции кальцитриола. Здесь опять теряется обратная связь: уровень ПТГ не снижается, так как для этого не достаточен уровень его антагониста – кальцитриола. Гиперфосфатемия все усиливается, но это не препятствует всасыванию дополнительного фосфора в кишечнике, так как обратная связь там отсутствует изначально. Далее, при нарушенной функции почек, нарушается и механизм активной секреции фосфатов, но сохраняется их пассивная реабсорбция. В начальной стадии заболевания при полиурии фосфор еще выводится, однако при олигурии выделение фосфора с мочой практически прекращается. Избыток фосфора по закону эквивалентов снижает концентрацию кальция в плазме крови. Это стимулирует гиперпродукцию новых порций ПТГ, остеокластическую резорбцию скелета и поступление в кровь новых ионов кальция и фосфора. Возникает «порочный круг», в результате которого уровень фосфатов все возрастает, в связи с чем произведение концентраций кальция и фосфора все увеличивается, и развивается метастатическая минерализация (см. рисунок).

Данные о метаболизме Р_i у рептилий практически отсутствуют. В основном сообщают об отдельных клинических случаях или экстраполируют данные от теплокровных. Гиперфосфатемия – единственное состояние, которое определяют клинически и пытаются лечить этиотропно. Важно, однако, помнить, что у рептилий многие факторы могут влиять на активность и распределение фосфатов. До конца не выяснено, какое значение на метаболизм фосфора оказывает ЖКТ, гормональный уровень и солевые железы. Практически у любых видов рептилий заболевание ЖКТ или почек влияет на метаболизм фосфора. Как и у млекопитающих, уровень Са, Mg, Fe, витамина Д₃ влияет на Р_i, хотя количественно это не определено. В отличие от кальция, уровень Р_i вполне адекватен для оценки общего фосфора, так как не зависит от общих его запасов в организме.

В гормональной регуляции метаболизма кальция и фосфора у рептилий также имеются некоторые особенности.

Паратиреоидный гормон, ПТГ.

Главные клетки паращитовидных желез позвоночных производят паратиреоидный гормон (ПТГ). У млекопитающих ПТГ поддерживает постоянный уровень ионизированной фракции кальция, стимулируя его высвобождение из кортикальной кости; стимулируя остеоклазию (резорбцию кости остеокластами); повышая реабсорбцию кальция в дистальном отделе извитых канальцев почек; стимулируя гидроксилирование витамина Д в его активную форму в почках. Понижение плазменного свободного кальция вызывает высвобождение ПТГ, а повышение уровня 1,25-(ОН)₂-холекальциферола (кальцитриола) – понижает высвобождение ПТГ. В нормальной ситуации у млекопитающих уровень кальция в основном контролируется за счет регуляции ПТГ тубулярной реабсорбции. Почка реагирует на совсем незначительное повышение уровня ПТГ. Поэтому в терапевтических дозах у млекопитающих (у человека и крыс) ПТГ вызывает анаболический эффект, стимулирует костеобразование, что может быть использовано для лечения остеопении (Rosol, Taylor, et al., 1999).

У рептилий и амфибий ПТГ также регулирует плазменный кальций. У здоровых рептилий эффект удаления паращитовидных желез или введение дополнительного ПТГ в кровь вызывает реакции, сходные с таковыми у млекопитающих, но с некоторыми отличиями. Например, у черепахи Chrysemys picta не выявили зависимость нормального уровня кальция крови от активности паращитовидных желез. Вместе с тем, сезонные изменения уровня плазменного кальция, коррелирующие с активностью паращитовидных желез, описаны для многих других видов амфибий и рептилий. Далее, инъекции ПТГ человеку, черепахе и ящерицам вызывают повышение Са в моче, одновременно с повышением плазменного Са. И, наконец, у зеленых игуан, получавших терапевтические дозы ПТГ, обнаружили сильную остеокластическую резорбцию кости при отсутствии какого-либо анаболического эффекта. Это означает, что относительно примитивная почка рептилий не реагирует на подпороговые уровни ПТГ, и реабсорбция кальция усиливается только с одновременной остеоклазией. У этих ящериц в паращитовидных железах развились крупные центральные фолликулы, заполненные секреторными железами, окружающими основные клетки, по всей видимости, резервуары ПТГ (Rosol, et al, 1999). У млекопитающих избыточный ПТГ быстро инактивируется в цитоплазматических лизосомах. У игуан пролонгированное повышение уровня ПТГ вызывает активирование предшественников остеокластов в надкостнице, приводя к активной резорбции с внешней стороны кортекса. По всей видимости, избыток ПТГ у рептилий не инактивируется сразу и долго циркулирует в периферической крови и накапливается в тканях.

Кальцитонин, КТ.

У млекопитающих кальцитонин препятствует повышению ионизированной фракции кальция, в основном, за счет сокращения костной резорбции, вызываемой ПТГ. Кальцитонин блокирует остеоклазию, нарушая связь остеокластов с резорбтивной поверхностью и вызывая их атрофию. У млекопитающих этот эффект КТ временный, и затем все равно проявляется действие ПТГ, даже несмотря на присутствие КТ. Хотя КТ в начале оказывает влияние на костеобразование, его долгое применение приводит к остановке как резорбции, так и формирования кости. Кальцитонин работает как «экстренный» гормон, препятствуя физиологической гиперкальциемии после еды и предотвращая сильную потерю кальция и фосфора из скелета самок во время беременности.

У млекопитающих КТ образуется в щитовидной железе парафолликулярными С-клетками. У большинства других наземных позвоночных в той или иной степени развиты ультимобранхиальные тельца, продуцирующие КТ. Кальцитонин обнаруживают в ультимобранхиальных тельцах, плазме и различных тканях рептилий. Его влияние зависит от возраста и вида животного. У черепахи Chrysemys picta, ужей Thamnophis sirtalis и Natrix piscator, ящерицы Anolis carolinensis и игуаны Dipsosaurus dorasalis не обнаружили его эффекта на уровень кальция в моче или плазме крови. Kline (1981), тем не менее, обнаружил выраженный гипокальциемический эффект кальцитонина лосося на активно растущих зеленых игуан, хотя при ежедневном применении КТ в течение месяца не наблюдалось никаких изменений костной ткани, скорее всего из-за обратной связи с ПТГ (Rosol, et al., 1999). Показано, что у молодых игуан, страдающих от ВПГ, кальцитонин ускоряет выздоровление, если применяется в комбинации с исправлением рациона и условий содержания (Mader, 1993; 2000). Гипокальциемический эффект КТ сильнее выражен у растущих рептилий и с возрастом снижается (Copp, Kline, 1989). Перед назначением КТ, даже у взрослых рептилий, необходимо убедиться, что уровень свободного кальция в плазме нормален, так как это чревато летальной ятрогенной гипокальциемией. Некоторые амфибии реагируют на КТ подобно млекопитающим, хотя у других ответ почти не выражен.

Другие гормоны

Рептилии и птицы проявляют гиперкальциемический ответ под действием эстрогенов. Это определяется необходимостью развития крупных кальцинированных мегалицетальных яиц. Пролактин вызывает гиперкальциемию у млекопитающих, птиц и амфибий, повышая гидроксилирование 25-(ОН)-Д₃ и повышая уровень свободного кальция. У амфибий этот механизм пока не выяснен. Соматотропин (СТГ) повышает адсорбцию кальция в кишечнике и его накопление в костной ткани. Глюкокортикоиды в больших дозах стимулируют высвобождение ПТГ, тем самым увеличивая резорбцию кости и вызывая гиперкальциемию.

Витамин Д

Витамин Д и его влияние на минеральный обмен рассмотрены в разделе «Гипо- и гипервитаминозы». Однако, следует подчеркнуть, что метаболизм этого витамина различается у разных видов рептилий. Многие виды ящериц способны использовать и пищевой витамин Д, и активно синтезировать его в коже под воздействием УФ-В. Такие ящерицы при недостатке кормового Д₃ начинают больше времени проводить под источником ультрафиолета, и уровень витамина в плазме крови не снижается. Однако, у видов, способных только к унитарному метаболизму витамина Д (например, у игуан), его дефицит наблюдается чаще. Кроме того, при заболевании почек не происходит активирования кальцидиола вследствие снижения активности гидроксилазы. Все это также отражается на минеральном обмене, причем отдельные виды рептилий и молодняк всех видов особенно подвержены этой группе заболеваний.

Итак, подводя итоги, мы можем сказать, что находящиеся в неволе рептилии, в отличие от высших позвоночных, более предрасположены к нарушениям минерального обмена. Этому способствует дискоординация механизмов, контролирующих концентрацию ионизированного кальция и фосфора в плазме крови, за счет потери обратной связи на уровне кишечника, почек и костной ткани. Итогом этого дисбаланса обычно становится повышение концентрации фосфора и понижение концентрации кальция. Патогенез при нарушениях минерального обмена комплексный и очень сложный, а спектр патологических изменений чрезвычайно широк и захватывает разные системы органов (см. рисунок). Поэтому в данном случае, как и во многих других, сложно выделить конкретную нозологию. Обычно параллельно развивается несколько патологических процессов, и диагноз ставится на основании превалирующих изменений и клинической картины.