Регуляция уровня кальция в плазме крови

У млекопитающих и всех других изученных позвоночных 99% кальция содержится преимущественно в виде гидроксилапатита в костной ткани. У большинства амфибий и некоторых ящериц, в основном гекконов и игуан, эндолимфатические синусы также могут служить резервуаром кальция, обычно в форме карбоната. У гекконов имеются так называемые кальциевые железы, представляющие собой гипертрофированную полость одного из каналов перепончатого лабиринта. Интересно, что метаболизм этого кальция не находится под влиянием ПТГ, хотя эти запасы увеличиваются перед откладкой яиц. Инъекции ПТГ у лягушек вызывают резорбцию костей скелета, несмотря на то, что одновременно в эндолимфатических мешках, расположенных вдоль позвоночника, находятся значительные запасы карбоната кальция (Rosol, Capen, 1997). Остающийся кальций по большей части связан с клеточными мембранами (0,9%) и эндоплазматическим ретикулюмом. Внеклеточный кальций, всего около 0,1% находится в жидкостях организма, и в очень малом количестве обнаруживается в клеточной цитоплазме.

У большинства млекопитающих общий кальций плазмы можно разделить на две основные формы: диффузный (60%) и связанный (40%). У человека фракция связанного кальция приблизительно на 80% и 20% разделена между альбуминами и глобулинами. Многие исследования показывают, что количество общего и свободного кальция варьирует у разных видов животных: у человека, собаки и цыпленка, например, общий кальций – около 2,5 ммоль/л и около 1,2 ммоль/л – свободный; а у игуаны – 3,3 ммоль/л и 1,5 ммоль/л соответственно; похожие уровни кальция в плазме крови кроликов (Gibbons, 2001). Внутривидовые различия в пределах нормы также могут быть очень значительными, особенно у рептилий. В этом большую роль играет репродуктивная активность и вообще ситуации, сильно меняющие уровень белков крови, а также рН. При уменьшении рН (ацидозе) фракция свободного кальция возрастает, так как протоны связываются с отрицательно заряженными акцепторами белковой молекулы и высвобождают ионы кальция по принципу конкурентного вытеснения.

В отличие от фосфора, для метаболизма кальция характерен более «жесткий» гомеостаз. У рептилий, тем не менее, уровень кальция в плазме крови имеет более широкую норму реакции, и его резкое падение обычно сразу не вызывает таких последствий, как у млекопитающих. Например, гипокальциемическая тетания в клинике встречается достаточно редко, и чаще регистрируется у водных черепах. У игуан при падении уровня кальция ниже 0,5 ммоль/л отмечают сильнейший тремор, спонтанные переломы, парезы и тимпанию различных отделов ЖКТ, но практически никогда – тетанию. Вероятно, это происходит только при одновременном падении уровня магния.

Соли кальция, поступая в организм, адсорбируются в тонком кишечнике с участием транспортного белка колбиндина, синтез которого находится под влиянием кальцитриола (активированного витамина Д). Избыток кормового фосфора снижает всасывание кальция, также как гиперкальциемия и гиперфосфатемия, - то есть, в данном случае имеется обратная связь. Таким образом, на уровне кишечника дефицит поступления кальция определяется следующими причинами.

-- Избытком фосфора и недостатком кальция в рационе. В рационе соотношение кальций:фосфор должно быть не менее (1,2 -3): 1. В большинстве обычных кормов соотношение как раз прямо противоположное. Поэтому при кормлении растительноядных рептилий преимущественно капустой, салатом и помидорами (соотношение Са:Р = 1:2,5), а хищных рептилий – мясом, рыбным филе или сверчками (Са:Р = 1:(3-20)), пищевой дефицит кальция развивается в течение нескольких месяцев, а у молодых, растущих рептилий – быстрее.

-- Дефицитом витамина Д, возникающим при отсутствии или неправильном дозировании УФО и витаминизированных кормовых добавок (см. раздел «Гиповитаминозы»). Эта ситуация также весьма типична для рептилий в неволе.

-- Нарушением всасывания в тонком кишечнике в связи с избытком оксалатов в корме, гиперфосфатемией, а также при заболеваниях печени и синдроме мальабсорбции кишечника. Эта ситуация менее типична, но может встречаться у рептилий с синдромом дисадаптации. Это же происходит и просто при длительном голодании.

В плазме крови концентрация ионизированного кальция поддерживается в основном за счет реабсорбции в проксимальных канальцах почек. При снижении концентрации свободного кальция реабсорбция увеличивается преимущественно под действием ПТГ. Эта ситуация характеризует «норму». В условиях патологии (при избытке кальция или при сильной остеокластической резорбции) реабсорбция не компенсирует потерю кальция, и его уровень в моче повышается. Кроме того, в почках происходит гидроксилирование витамина Д в 25-й позиции с образованием кальцитриола. Этот процесс усиливается при дефиците кальция и умеренном повышении уровня ПТГ, но тормозится при гиперфосфатемии, хроническом гиперпаратироеидизме и заболеваниях почек. Таким образом, на уровне почек снижение концентрации кальция может быть обусловлено следующими причинами.

-- Снижением реабсорбции кальция и его потерей с мочой при патологии тубулярной системы почек.

-- Снижением продукции кальцитриола (функциональный гиповитаминоз Д) при заболевании почек, связанном с деструкцией паренхимы.

--В условиях обезвоживания пролонгированная реабсорбция кальция может способствовать минерализации базальных мембран почечных канальцев, что в дальнейшем снижает реабсорбционные возможности почки.

При хроническом недостатке кальция или при усиленном экстренном потреблении, например, в связи с беременностью, его запасы мобилизуются из костной ткани. Резорбция кальция происходит с помощью остеокластов, в основном под действием ПТГ и кальцитриола (в этом случае их эффект синергичный). Костная ткань обладает активным метаболизмом и находится в процессе постоянного ремоделирования. У млекопитающих и птиц остекластическая (лакунарная) резорбция в основном захватывает медуллярную кость, которая более чувствительна к метаболическим расстройствам. Резорбция кости стимулируется избыточной продукцией ПТГ, дополнительным введением витамина Д, снижением уровня свободного кальция крови и кортикостероидами, в том числе, эндогенными. У рептилий остеокластическая резорбция в основном захватывает не медуллярную, а кортикальную кость и надкостницу, что приводит к их характерным изменениям, видимым на рентгенограмме. Образование костной ткани осуществляется остеобластами под воздействием различных факторов роста, высвобождающихся из резорбируемой кости. Оно усиливается под влиянием таких гормонов, как эстрогены, андрогены, СТГ и тиреоидные гормоны. Минерализация остеоида, продуцируемого остеобластами, первоначально происходит за счет отложения фосфата кальция, позднее трансформирующегося в кристаллы гидроксилапатита. В норме минерализация происходит вокруг «ядерных зон», понижающих энергетический барьер и позволяющих образовываться кристаллам при более низких концентрациях ионов кальция и фосфата. Некоторые типы коллагена формируют матрицу для начального образования кристаллов в остеоиде. В условиях пролонгированного действия ПТГ матричные коллагены не образуются, и продукция плохо минерализованного матрикса вызывает характерные надкостничные пролиферации, характеризующие фиброзную остеодистрофию. Этот тип патологии весьма характерен для молодых рептилий, у которых он, по-видимому, может терять обратную связь и приводить к сильнейшей гипертрофии костной ткани. В норме преципитация гидроксилапатита происходит только в костном матриксе, когда произведение концентраций кальция и фосфора превышает 3,3-4,1 ммоль/л. Соли кальция могут преципитировать и в тканях, если произведение концентраций кальция и фосфора у млекопитающих превышает 9 ммоль/л (у рептилий эта цифра больше). Ингибиторами преципитации в тканях являются пирофосфаты и ионы магния, а также белки – остеонектин, матричный GLA-протеин и остеокальцин. Эти белки, а возможно, и другие, в норме препятствуют минерализации мягких тканей (см. разделы «Метастатическая минерализация» и «Патогенез при заболеваниях почек»). Таким образом, если поступление кальция с кормом не достаточно для поддержания нормального уровня кальция в крови, усиливается его канальциевая реабсорбция. Если и этого не достаточно, кальций мобилизуется из медуллярной кости, в целом не нарушая ее структуры. Если и это не компенсирует дефицита, то кальций резорбируется из кортикальной кости, что вызывает активизацию остеобластов и повышенную продукцию остеоида в надкостнице. Последний механизм у рептилий превалирует. При нарушении структуры матричных коллагенов и ингибиторов преципитации в тканях, минерализации остеоида не происходит, но наоборот, начинается преципитация кристаллов гидроксилапатита и минерализация тканей, что опять же весьма характерно для рептилий.