Пространственная структура биоорганических молекул и виды изомерии

Многообразие органических соединений обусловлено в значи­тельной мере явлением изомерии.

Изомерами называются соединения с одинаковым качествен­ным и количественным составом, но отличающиеся последо­вательностью связывания атомов или расположением их в пространстве. Даже минимальные структурные различия между изомерами биомолекул приводят к заметным различиям в их физических и химических свойствах и очень сильно влияют на их биологичес­кую активность. Возможны следующие типы изомерии: струк­турная и пространственная (стереоизомерия).

Структурная изомерия. Этот тип изомерии обуслов­лен различным взаимным расположением атомов в молекулах.

* Название сложных заместителей обычно заключается в скобки. Цифры в скобках относятся к нумерации боковой цепи, причем нуме­рация начинается с того атома углерода, который непосредственно свя­зан с главной цепью.

При этом различают изомерию углеродного скелета и изомерию положения.

Изомерия углеродного скелета обусловлена спо­собностью атомов углерода образовывать как прямые (нормаль­ные) углеродные цепи, так и разветвленные цепи с различной степенью разветвления. Например, у пентана имеются три изо­мера:

Изомерия положения обусловлена различным положе­нием заместителей, функциональных групп или кратных связей в молекулах органических соединений одинакового состава. На­пример:

Для рассмотренных видов структурной изомерии взаимное превращение изомеров друг в друга при обычных условиях от­сутствует. Особым случаем структурной изомерии является тау­томерия.

Таутомерия - явление равновесной динамической изо­мерии, при которой происходит быстрое обратимое са­мопроизвольное превращение структурных изомеров, со­провождаемое миграцией подвижной группы между дву­мя или несколькими центрами в молекуле.

Таутомерия свойственна соединениям, в молекулах которых име­ются разные реакционноспособные группировки. Например, в мо­лекулах природных аминокислот имеются две группы с противо­положными свойствами: аминогруппа - основные свойства - и карбоксильная группа — кислотные свойства (разд. 8.2). Между этими группами осуществляется перенос протона, и поэтому такой вид изомерии называется прототропной таутомерией. Для обозначения таутомерного равновесия в учебнике исполь­зованы пунктирные стрелки.

Для всех природных аминокислот в кристаллическом состоя­нии и в водных растворах наиболее устойчив таутомер, имеющий структуру биполярного иона. Его содержание превышает 99,9%. Поэтому в учебнике все природные а-аминокислоты всегда изо­бражены в виде таутоМера с биполярно-ионной структурой.

Прототропная таутомерия бывает разных видов: кетоенольная (разд. 18.2.3), лактим-лактамная (разд. 23.2) и др. Кроме прототропной таутомерии в природных соединениях наблюдает­ся кольчато-цепная таутомерия, которая особенно характерна для углеводов (разд. 22.1).

Пространственная изомерия (стереоизомерия). Пространственная изомерия в молекуле обусловлена различным пространственным расположением атомов при одинаковом по­рядке их связывания.

Стереоизомеры - изомеры, имеющие одинаковую после­довательность химических связей атомов, но различное расположение этих атомов относительно друг друга в пространстве.

Стереоизомеры могут различаться конформацией и конфигу­рацией.

онформациями молекулы называются различные ее пространственные формы, возникающие в результате вращения атомов или групп вокруг ординарных связей.

Стереоизомеры, различие между которыми обусловлено поворо­том отдельных участков молекулы вокруг ординарных связей, называются конформерами. Наиболее стабильными и энергети­чески выгодными конформерами являются те, в которых между несвязанными атомами или их группами межатомное отталкива­ние наименьшее; их называют заторможенными конформерами. Конформеры, где атомы или их группы расположены близко друг к другу, являются нестабильными и называются заслоненными. Фактически различные конформеры находятся в динамическом равновесии, и возможность перехода одного конформера в дру­гой определяется энергетическим барьером вращения, который составляет 10-50 кДж/моль. Поскольку энергетический барьер вращения невелик, то переход из одной конформаций в другую осуществляется легко, и поэтому выделить конформеры в каче­стве устойчивых изомеров нельзя. Внутреннее вращение вокруг простых связей ограничивается или даже затормаживается в случае высокого энергетического барьера вращения.

Для изображения результатов вращения по связи С—С удоб­но пользоваться проекционными формулами Ньюмена (1955). Эти проекции получают, рассматривая молекулу вдоль С—С связи, вокруг которой происходит вращение. Ближайший к наблюда­телю атом углерода обозначается точкой пересечения его связей

, а удаленный от наблюдателя атом углерода и его связи -окружностью с линиями . На рис. 15.1 при помощи проекций Ньюмена и стереохимических формул изображено враще­ние метильных групп вокруг связи С—С в молекуле этана.

В длинных углеродных цепях вращение возможно вокруг нескольких С—С связей. Поэтому вся цепь может принимать разнообразные геометрические формы, среди которых зигзагообразная конформация наиболее устойчива. Именно эта кон-формация характерна для гидрофобных фрагментов природных жирных кислот и их производных.

В циклических соединениях вращение вокруг ординарных связей ограничено, что приводит к возникновению определенных

Рис. 15.1. Проекции Ньюмена и стереохимические формулы засло­ненного и заторможенного конформеров молекулы этана

Рис. 15.2. Циклогексан в конформациях ванны и кресла

конформаций. В природных соединениях особенно часто встреча­ется фрагмент, содержащий циклогексановый цикл. Атомы уг­лерода в этом цикле находятся в состоянии sр³-гибридизации, и, следовательно, их химические связи не лежат в одной плос­кости. У циклогексана возникают два конформера типа кресла и ванны (рис. 15.2). В конформаций «кресло», в отличие от конформации «ванна», не имеется заслоненных положений атомов водорода, поэтому она термодинамически более устойчива. При комнатной температуре молекулы циклогексана существуют практически только в конформаций кресла.

Производные циклогексана, содержащие два и более объем­ных заместителя, имеют такую конформацию, в которой эти за­местители располагаются наиболее удаленно друг от друга, на­пример по разные стороны от плоскости цикла.

Биологическое действие многих лекарственных веществ и био­регуляторов (гормоны, витамины, антибиотики и др.) тесно свя­зано с пространственным строением их молекул. Для Наиболее полного связывания этих веществ рецепторами клетки они должны иметь определенную конформацию. Изменение конформа­ций, как правило, снижает степень связывания и ослабляет биологическое действие. О конформаций белков, полисахаридов и нуклеиновых кислот речь пойдет в разд. 21.4, 22.3 и 23.3.

Стереоизомеры могут отличаться не только конформацией, но и конфигурацией.

Конфигурациями молекул называются разные про­странственные расположения атомов или групп, кото­рые не могут быть переведены друг в друга простым вращением вокруг связей.

В отличие от конформационных изомеров, которые легко пре­вращаются друг в друга, конфигурационные изомеры устойчи­вы. Различают два вида конфигурационной изомерии: геомет­рическую, или цис-транс-изомерию, и оптическую изомерию.

Геометрическая изомерия. Стереоизомеры, отли­чающиеся друг от друга расположением заместителей по отноше­нию к плоскости двойной связи или цикла, называются геомет­рическими изомерами. Изомер, содержащий одинаковые замес­тители по одну сторону от плоскости связи (цикла), называется цис-изомером, а если они расположены с противоположных сто­рон — транс-изомером:

цис-транс-Изомеры отличаются друг от друга не только фи­зическими и химическими свойствами, но и биологической ак­тивностью, на что уже было указано в разд. 10.2.

Геометрическая изомерия часто встречается среди природных соединений, в частности сопряженных полиенов. Так, ретиналь-активная форма витамина А представлена в организме в виде транс-изомера, который под действием фермента ретинальизомеразы превращается в цис-ретиналь. При поглощении света проте­кает фотоизомеризация цис-ретиналя обратно в транс-изомер. Эта реакция лежит в основе возбуждения палочек сетчатки глаза.

Оптическая изомерия. Она характерна для несиммет­ричных соединений, у которых в молекуле имеется атом угле­рода в состоянии sр³-гибридизации, связанный с четырьмя раз­личными атомами или группами. Такой атом углерода называет­ся асимметрическим и обозначается С*. Оптические изомеры отличаются друг от друга как несимметричный предмет от сво­его изображения в зеркале, и их нельзя перевести друг в друга путем внутреннего вращения (рис. 15.3). Другими словами, изомеры L и D относятся друг к другу как левая рука к правой и они несовместимы. Это свойство называется хиральность, а асимметрический атом - хиральным центром. В большинстве случаев наличие хирального атома в молекуле уже служит указанием на ее хиральность.

У оптических изомеров физические и химические свойства идентичны, но по отношению к шюскополяризованному свету они ведут себя по-разному. Один из изомеров называется левовращающим, так как он поворачивает плоскость поляризации света на определенный угол влево (т. е. против часовой стрелки) и обозна­чается (—), а другой изомер - вправо на такой же угол и называет­ся правовращающим (+). Оптические изомеры называют также оптическими антиподами или энантиомерами. Эквимолярная смесь энантиомеров называется рацематом. Рацематы оптически неактивны. Таким образом, энантиомеры одного и того же вещест­ва не могут непосредственно перейти друг в друга, и поэтому оп­тическая изомерия не может иметь равновесный характер.

Хиральность характерна для всех природных аминокислот, кроме глицина, поскольку их молекулы содержат асимметричный атом углерода, вокруг которого располагаются четыре различных

Оптические изомеры а-аминокислот в соответствии с их ис­тинной конфигурацией обозначаются буквами L и D, а по новой системе - S и R соответственно. Природные а-аминокислоты в подавляющем большинстве относятся к L(S))-энантиомерам левовращающим (-). Использование для построения белков в ор­ганизме человека только L-энантиомеров имеет важнейшее зна­чение для формирования пространственной структуры белков. С этим непосредственно связана стереоспецифичность действия ферментов. Молекулы ферментов хиральны и вступают во взаи­модействие только с теми субстратами, которые также имеют определенную конфигурацию. Поэтому биологической активно­стью обычно обладает лишь один стереоизомер, а другие значительно менее активны или вообще неактивны.

Рис. 15.3. Хиральные объекты

15.3. ПОНЯТИЕ О ВЗАИМНОМ ВЛИЯНИИ АТОМОВ В МОЛЕКУЛЕ И ЭЛЕКТРОННЫЕ ЭФФЕКТЫ

Согласно теории А. М. Бутлерова свойства и реакционная способность молекулы во многом зависят от взаимного влияния атомов или групп атомов друг на друга.

В результате взаимного влияния атомов и электронов связей в молекулах происходит перераспределение электронной плотно­сти, что вызывает изменение реакционной способности отдельных связей и молекулы в целом. Замена в соединении атома одного элемента атомом другого элемента или группой атомов приводит не только к изменению распределения электронной плотности в новой связи, но и вызывает соответствующие изменения электрон­ных плотностей нескольких соседних связей. Различают электро-ноакцепторные (притягивающие электроны - эффект "-") и электронодонорные (посылающие электроны - эффект "+") за­местители. При рассмотрении электронных смещений необходи­мо четко различать электронные эффекты в насыщенных систе­мах связей и в сопряженных системах (разд. 2.1.3).

Электронные эффекты в насыщенных системах. Замести­тель, вызвавший появление в молекуле полярной связи, спо­собствует поляризации ближайших двух-трех а-молекулярных орбиталей (а-связей) и приводит к возникновению частичных зарядов (5) на соседних атомах. Такой электронный эффект за­местителя называется индуктивным (I-эффект).

Индуктивный эффект — влияние заместителя на элек­тронную плотность молекулы путем смещения элек­тронов а-связей.

Направление индуктивного эффекта заместителя принято ка­чественно оценивать путем сравнения с атомом водорода, индук­тивный эффект которого условно принят за 0. Электроноакцепторные заместители (X), уменьшающие электронную плотность соседних а-связей, проявляют отрицательный индуктивный эф­фект (-I). Электронодонорные заместители (Y), увеличивающие электронную плотность соседних а-связей, проявляют положи­тельный индуктивный эффект (+I).

Электронодонорными заместителями (+I) явля­ются алкильные группы (—СН3, —С2Н5, —С(СН₃)3), анионные группы —О^-, —S-, атомы металлов. Они способствуют повыше­нию электронной плотности в цепи и появлению частичных от­рицательных зарядов на соседних атомах.

Графически действие индуктивного эффекта изображают стрел­кой, совпадающей с положением черточки связи и направленной острием в сторону более электроотрицательного атома. Индук­тивный эффект и-з-за слабой поляризуемости -связей быстро затухает по углеродной цепи:

Электронные эффекты в сопряженных системах. В отличие от насыщенных систем, в которых электронное влияние замес­тителя (индуктивный эффект) передается по -связям, в сопря­женных системах в передаче электронного влияния участвуют электроны π-молекулярных орбиталей (π -электроны) делокали-зованных связей. При этом заместитель сам является участни­ком сопряженной системы. Такой вид передачи электронного эффекта называется мезомерным (М-эффект) или эффектом сопряжения.

Мезомерный эффект - влияние заместителя на элек­тронную плотность молекулы путем смещения π -электронов кратных связей или неподеленных электронных пар гетероатомов.

Смещение подвижных электронов в результате мезомерного эффекта графически обозначается изогнутыми стрелками, на­чало которых показывает, какие π - или р-электроны смещают­ся, а их конец указывает связь или атом, к которым они сме­щаются. В отличие от индуктивного, мезомерный эффект не затухает в пределах всей сопряженной системы, так как я- и р- электроны более подвижны, чем -электроны.

Заместители, способные к отдаче своей пары электронов в общую сопряженную систему, являются электронодонорными и проявляют положительный мезомерный эффект. +М-Эффект характерен для заместителей, содержащих гетероатомы с неподеленной парой электронов или целым отрицательным за­рядом:

Заместители, являющиеся участниками сопряженной системы и содержащие кратную связь с электроотрицательным атомом, от­тягивающим на себя делокализованную электронную плотность системы, проявляют отрицательный мезомерный эффект (-М):

Болышинство функциональных групп проявляет и индуктив­ные, и мезомерные эффекты, действие которых может быть как однонаправленным, так и разнонаправленным. Поэтому при оцен­ке влияния заместителей на распределение электронной плотно­сти в молекуле необходимо учитывать результирующее действие индуктивного и мезомерного эффектов (табл. 15.3).