Фолликулярный стаз

Это состояние чаще всего встречается у тех видов ящериц, которые способны вступить в активную стадию репродуктивного цикла (вителлогенез) в отсутствии самцов, прежде всего у игуановых и некоторых хамелеонов. При этом по окончании развития фолликулов не происходит ни их овуляции, ни атрезии. Хотя присутствие самцов до начала вителлогенеза не обязательно, спаривание с репродуктивно активным самцом играет ключевую роль в синхронизации вителлогенеза и овуляции (Dugan, 1982). Поэтому в «группе риска» оказываются в основном одиночно содержащиеся самки. Многие самки игуан в неволе могут вступать в пролонгированный вителлогенез (до 9 месяцев по нашему опыту), после чего следует овуляция или нормальная атрезия фолликулов. У таких самок может не изменяться биохимический профиль плазмы крови и наблюдается лишь периодическое незначительное снижение аппетита. Настоящая предовуляторная дистоция связана с конденсацией материала фолликулов и образованием «казеозного яичника». Это состояние требует обязательного хирургического лечения. Однако, ситуация, когда зрелые фолликулы в предовуляторной стадии (при этом их размер превышает 25 мм) долгое время остаются интактными, также может быть опасно. Во-первых, при сниженном аппетите самка начинает худеть и слабеть, а во-вторых, легко может произойти разрыв крупного фолликула, особенно, если животное сохраняет активность. У таких самок даже после нормальной атрезии фолликулов в следующих сезонах, как правило, развивается фолликулярный стаз. Причина фолликулярного стаза заключается в достаточно высоком уровне ФСГ и ЛГ, не позволяющем яичнику вступить в фазу атрезии, но недостаточном для овуляции. Этот гормональный статус подвержен циклическим изменениям и отличается у разных особей. У одних игуан активизация яичников вообще проходит незаметно для их владельцев и проявляется лишь некоторым снижением аппетита в течение 3-4 недель. У других отмечаются пролонгированные периоды анорексии и типичное репродуктивное поведение (усиленное прогревание, копание гнезда, повышенная агрессивность), причем откладки яиц так и не происходит. Третьи самки ежегодно откладывают инфертильные кладки приблизительно в одинаковые сроки.

Фолликулярный стаз очень опасен для самок, поэтому многие врачи прибегают к овариоэктомии если анорексия у животных сохраняется более 8-10 недель (Mader, 1996; Boyer,1998). Такая операция навсегда стерилизует животное и является сильным стрессом и для него, и для владельца, поэтому к ней не следует прибегать без достаточных оснований. В связи с этим основной проблемой становится дифференциация фолликулярного стаза от нормального активного яичника на последних стадиях вителлогенеза.

Диагностика

• - Анорексия. В норме у самок игуан в период вителлогенеза отмечается полифагия, и аппетит резко снижается непосредственно перед или сразу после овуляции. В этом случае повторные рентгенограммы и особенно УЗИ покажут динамику в развитии яиц. После овуляции кладка должна последовать в течение 5-6 недель. Если за это время не отмечается развития яиц, следует предположить дистоцию.
• - Диагностичекая визуализация. На ранних стадиях вителлогенеза тени фолликулов на рентгенограмме не заходят на область легочных полей, размеры фолликулов, особенно каудальных, не превышают 10-20 мм. На ультрасонограмме фолликулы ровной округлой формы, равномерно гипоэхогенны и не имеют гиперэхогенных оболочек. Перед овуляцией фолликулы выстраиваются более линейно, распределяясь по латеральным полям всей грудо-брюшной полости (почти от верхушки сердца до входа в таз), т.е. занимают позицию, характерную для овулировавших яиц. После овуляции яйца на ранних стадиях не отличимы от предовуляторных фолликулов. Затем содержимое яйца становится из равномерно гипоэхогенного более гетерогенным, с выраженной дорзальной полостью, и появляется гиперэхогенная скорлупа, на поздних стадиях двухслойная. Минерализацию скорлупы – главный признак овуляции – на ранних стадиях можно определить только на УЗИ и лишь в последнем триместре беременности – на рентгенограмме. Форма яиц становится более овальной и оболочки сплющиваются в местах их контакта. Содержимое фолликулов может становиться гетерогенным и при конденсации желтка в случае фолликулярного стаза, но при этом они уменьшаются в размерах и обычно уплотняются, что можно определить при пальпации. При атрезии границы фолликулов становятся нечеткими, и появляются эхонегативные полости диаметром менее 20 мм.
• Биохимический и общеклинический анализы крови. Помимо диагностической визуализации и анамнеза, важный материал для дифференциации фолликулярного стаза может дать биохимический профиль (см. таблицу7.).

Таблиц7. Биохимический профиль у беременных ящериц (по нашим данным)

Параметр	Норма	Беременность/патология
Гематокрит, %	24-37	> 40
Лейкоциты, ×103/ мкл	4,5-10	> 10
Общий белок, г/л	32-66	> 66
Альбумины, г/л	18-35	40-60
А/Г индекс	0,5-0,9	>0,8
КФК, IU/л	до 1250	> 3000
ЛДГ, IU/л	до 1800	>1800
АСТ, IU/л	5-52	> 100
Триглицериды, ммоль/л	1,0-1,8	> 3
Холестерин, ммоль/л	2,5-5,0	> 6
Кальций, ммоль/л	1,8-3,0	> 5
Фосфор, ммоль/л	1,5-2,7	> 4

У самок в период вителлогенеза повышается уровень холестерина и триглицеридов, иногда значительно выше, чем при интактных яичниках. Уровни ФСГ, ЛГ, прогестеронов и тестостерона в этот период также повышаются, а уровень эстрадиола остается низким. Предполагается, что повышение уровня тестостерона вызывает изменение репродуктивного поведения, поскольку последний конвертируется в головном мозге в эстроген. Непосредственно перед и уже после овуляции, когда формируется белок и скорлупа, резко повышаются уровни альбуминов, кальция и фосфора. После овуляции (в первом триместре) должны снизиться триглицериды и холестерин, а непосредственно перед откладкой – кальций и фосфор. «Застой» в яичниках или в яйцеводах и особенно, воспаление или разрыв оболочек могут приводить к резкому повышению уровней КФК, ЛДГ и АСТ – маркеров некроза и сильного воспаления. Естественно, такая ситуация отразится и на общеклиническом анализе крови: регенеративная анемия (при кровотечениях), анизоцитоз, полихромазия, лейкоцитоз с токсическим изменением лейкоцитов, сдвиг ядра влево и т.д.

Лечение

Как видно из данных, приведенных выше, диагностический протокол не позволяет достоверно уловить сам факт овуляции, - а ведь это самый важный момент в диагностике. После овуляции кладка следует (в норме) через 5-6 недель, т.е. нужно спокойно ждать в течение этого срока кладку. Если же овуляция не состоялась, то за 5-6 недель может произойти конденсация желтка или разрыв крупных фолликулов. Это сложный момент. Во-первых, требуются исследования в динамике (повтор УЗИ и биохимии крови каждый месяц). Если любая динамика отсутствует, но у ящерицы сохраняется нормальное поведение, хорошее общее состояние и цвет кожи, а фолликулы остаются мягкими – можно подождать еще. Иногда мы ждем несколько месяцев, все-таки не прибегая к операции. Так как такая ситуация сильно нервирует и врача, и владельца, можно, в конце концов, воспользоваться ригидным эндоскопом или провести диагностическую целиотомию и принимать решение «in situ». Многие наши коллеги в западных клиниках оперируют животное через 3 месяца анорексии, независимо от данных биохимии и УЗИ. Возможно, это оправдано, так как при разрыве фолликула спасти животное, как правило, не удается. Гормональная терапия фолликулярного стаза теоретически возможна до стадии конденсации желтка. Так, назначение гонадотропин-рилизинг гормона для манипуляции репродуктивным циклом у зеленой игуаны описано Филипсом (Phillips, 1985). Несмотря на это, в клинической практике использование гормонов для терапии или манипуляции репродуктивным циклом у ящериц практически не встречается. Иногда инертность яичника удается разрешить путем аспирации нескольких наиболее крупных фолликулов (Backues, Ramsay, 1994; Orosz, et al, 1992), хотя это связано с риском желточного целомита.

Клинический случай.

Данный случай описан в статье Терри Кэмпбелла (Campbell, 1999). Самка игуаны в возрасте 5 лет попала на профилактический осмотр в клинику при университете штата Колорадо. При физикальном исследовании и на обзорных рентгенограммах отклонений не выявили, однако биохимический профиль показал гиперкальциемию (22,2 ммоль/л), гиперфосфатемию (7,75 ммоль/л), гиперпротеинемию (81 г/л) и повышение активности КФК – 48770 МЕ/л (!!!). Через два дня в контрольном анализе не выявили существенных изменений, за исключением значительного снижения КФК (до 2676 МЕ/л). Были определены газы крови (для контроля взяли кровь у здоровой самки игуаны). Кровь, взятая при 37°С показала алкалоз у беременной самки, повышение рСО₂, понижение рО₂ и рост концентрации бикарбонат-иона. В следующие 2 месяца у игуаны наметилось развитие фолликулов, вздутие брюшной стенки и поведение, характерное для беременных. На обзорной рентгенограмме дифференцировались яйца или зрелые фолликулы, занимавшие большую часть полости тела, с невыраженными оболочками. В последующие два месяца игуана продолжала есть и поведение нормализовалось. Очередное биохимическое исследование показало снижение концентрации кальция (3,24 ммоль/л), фосфора (2,2 ммоль/л), белка (56 г/л) и активности КФК (838 МЕ/л) до нормального уровня. На обзорных рентгенограммах ни фолликулы, ни яйца не определялись.

Комментарии.

Повышение концентрации кальция, фосфора и общего белка – нормальное явление у самок ящериц в период вителлогенеза. Интересно, что повышение общего белка у беременных самок связывают с ростом альбуминовой фракции, но в данном случае электрофорез плазмы показал именно повышение фракции глобулинов. Возможно, это связано с активной адсорбцией кальция и фосфатов фолликулами, поскольку транспортные кальциевые белки относятся именно к классу глобулинов. Повышение альбуминовой фракции, вероятно, должно происходить позже, когда вителлогенез заканчивается. Повышенная концентрация фосфора и белков плазмы является адаптивным механизмом, позволяющим удерживать большую часть ионизированного кальция в связанном состоянии, что препятствует преципитации его солей при такой высокой концентрации. Умеренный алкалоз крови, обнаруженный в данном случае, связан с избытком бикарбоната. Вместе с тем, повышение рСО₂ было бы характерно для млекопитающего в состоянии респираторного ацидоза, а не алкалоза. Возможно, понижение рО₂ и повышение рСО₂ у беременной игуаны развивается из-за дыхательной недостаточности вследствие компрессии легких, либо непосредственно связано с фолликулогенезом по непонятному механизму. Повышение уровня бикарбоната и как следствие – алкалоз, является компенсаторным механизмом. Такого гигантского повышения КФК, как в данном случае, мы сами никогда не наблюдали (максимум до 18-19000) и не можем его объяснить. Нам кажется, что КФК иногда может повышаться до 3000 МЕ/л вследствие артефактов, но не выше. Естественно, это нельзя объяснить просто влиянием фиксации на ящерицу, как пытается сделать автор, описавший этот клинический случай. Возможно также, что активизация яичника непосредственно вызывает повышение активности КФК, может быть, из-за «просачивания» материала желтка через стенку фолликула без ее разрыва, что мы иногда наблюдаем на операциях. В любом случае, КФК нередко повышается у самок с нормальным вителлогенезом, без всяких других симптомов воспаления.