Рекомендации по профилактике инфекционных осложнений

Ø Ко-тримоксазол (бисептол, бисептрим) 3 раза в неделю (понедельник,вторник, среда) в один прием в дозе 5 мг/кг по триметоприму или 20 мг/кг по сульфаметоксазолу peros – при терапии глюкокортикостероидами.

Ø Уход за ротовой полостью: 6-10 раз в день полоскание полости рта дезинфицирующими (например, водным раствором хлоргексидина 0,05%, или Йодинол (Повидон-йод) в разведении 1:10).

Ø Тщательный, но щадящий уход за зубами и деснами; ограничение использования даже мягких зубных щёток; рекомендуется отдавать предпочтение ротовому душу; при тромбоцитопении или ранимых слизистых использование зубных щёток должно быть исключено.

Ø Профилактика запоров и пареза кишечника:возникновение запоров и пареза кишечника благоприятствует росту бактерий и грибов в толстом кишечнике и инвазии их в слизистые, особенно при повреждении последних цитостатиками. Следовательно необходимо уделять самое пристальное внимание ежедневной дефекации. При запорах лактулоза peros (или другие слабительные препараты), если возможно - очистительная клизма.

Ø Дезинфекция кожи: ежедневное мытье под душем или обтирание водным раствором хлоргексидина.

При уровне лейкоцитов< 1 × 10⁹/л – у пациентов в период индукции и после высокодозной консолидации к лечению рекомендуется добавить Ципрофлоксацин в дозе 500 мг в 2 приема. При назначении парентеральных антибиотиков терапия Ципрофлоксацином прекращается

Ø Необходима ежедневная дезинфекция места пребывания больного с помощью дезрастворов.

Ø Обязательна личная гигиена родителей и посетителей, мытье рук персонала при входе в палату (бокс).

Ø Желательно наличие в палатах воздухоочистителей (HEPA фильтры) в период миелотоксического агранулоцитоза.

Ph+ALL-2013 Kz: протокол диагностики и лечения острого Ph позитивного лимфобластного лейкоза у взрослых

Пациенты с Phпозитивным ОЛЛ нуждаются в терапии ингибиторами тирозинкиназ и аллогенной трансплантации ГСК в первой ремиссии и продолжении терапии ТКИ в посттрансплантационном периоде [57].

В прошлом индукционная терапия Ph позитивных и негативных ОЛЛ не различалась. Частота достижения ремиссий при наличии t(9;22) была ниже и составляла 60-80% и продолжительность ремиссий была короткой – около 9 месяцев. [58,59] Добавление иматиниба в дозе 400-600 мг к индукционной химиотерапии по различным протоколам позволило повысить частоту ремиссий до 90-100% [57]. В большинстве протоколов пациенты получали иматиниб с начала индукции. В исследовании GRAAPH-2003 пациенты, которые отвечали на терапию кортикостероидами, получали иматиниб во время консолидации в дозе 600 мг в течение 90 дней. Пациенты, не ответившие на кортикостероиды или химиотерапию с 8 или 15 дня, также получали иматиниб в дозе 800 мг в сочетании с винкристином и дексаметазоном. 31% пациентов были чувствительны к кортикостероидам и достигли ремиссии без добавления ТКИ, причем у 9% ремиссия была молекулярной. [60] У 64% пациентов ремиссия была получена после включения в схему терапии иматиниба.

В исследовании GRAPH-2005 было проведено сравнение терапии иматинибом 800 мг в сочетании с дексаметазоном и винкристином против hyperCVAD + иматиниб [61]. В первой группе 100% пациентов достигло ремиссии заболевания против 95% во второй группе. Большинству пациентов в этом исследовании проведена ТКМ и двухлетняя общая выживаемость составила 62%. При этом летальные исходы наблюдались только у пациентов, которым проводилась терапия в режиме hyperCVAD. Иматиниб можно применять в индукционных схемах с меньшей токсичностью, что позволяет снизить раннюю летальность менее 5%, что особенно актуально у пациентов старшей возрастной группы.

После достижения ремиссии при наличии совместимого или альтернативного донора пациентам с Ph позитивным ОЛЛ рекомендуется проведение трансплантации ГСК. При невозможности выполнения ТКМ продолжается стандартная химиотерапия в сочетании с ТКИ и мониторинг МРБ.

Описание химиотерапии по протоколу Ph+ALL-2013 Kz

Индукция ремиссии при Ph+ В-ОЛЛ имеет 2 варианта (Рисунок 6).

В 1м случае используется ингибиторы тирозинкиназ – Иматиниб в дозе 400-600 мг/м² внутрь 7-36 дни. В период 7-28 дни вводится Дексаметазон, в дозе 6 мг/м² в/в. В данном случае люмбальные пункции проводятся с 1 дня, далее – 1 раз в неделю: в 1, 7, 14, 21, 28, 35 дни, всего 6 пункций. На 36 день курса проводится пункция костного мозга, с последующим цитологическим и цитогенетическим исследованием материала и контролем МРБ.

Во втором случае, курс Индукции I проводится без Иматиниба.

Рисунок 6. Схема протокола Ph+ALL-2013 Kz

Курс Индукция I фаза начинается с 8го дня. Дексаметазон, из расчёта 8 мг/м² вводится в качестве внутривенной инфузии. Проводится 3 введения Даунорубицина в дозе 45 мг/м² в виде короткой (15 мин) внутривенной инфузии, кратностью 1 раз в неделю (в 8, 15, 22 дни). Одновременно с Даунорубицином вводится Винкристин в дозе 2 мг в/в болюсно. Люмбальные пункции проводятся с 0 дня, кратностью 1 раз в неделю: в 0, 7, 14, 21, 28 и 35 дни, всего 6 пункций.

На 36 день курса проводится пункция костного мозга, с последующим цитологическим и цитогенетическим исследованием материала и контролем МРБ.

При верификации Ph+ В-ОЛЛ всем пациентам необходимо проводить HLA-типирование и поиск потенциальных доноров. При наличии HLA-совместимого донора пациентам необходимо проводить аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток после проведения курса Консолидация I. При отсутствии HLA-совместимого донора пациентам проводят лечение согласно протоколу лечения острого Ph позитивного лимфобластного лейкоза у взрослых. После завершения Консолидации III пациентам проводится поддерживающая терапия: Иматиниб+6-МП+МТХ.

Таблица 25. Протокол Ph+ALL-2013 Kz

Предфаза
1-6 дни	Дексаметазон – 10 мг/м2 в/в Циклофосфамид 300 мг/м2 в/в (3 ч)
6 день	*Ритуксимаб 375 мг/м2 в/в
**Индукция I фаза (с Иматинибом)
7-28 дни	Дексаметазон – 6 мг/м2 в/в
7-36 дни	Иматиниб 400-600 мг/сут внутрь
1,7,14,21,28,35 дни	Люмбальные пункции (метотрексат 15 мг, цитарабин 30 мг, дексаметазон 4 мг)
36 день	Пункция костного мозга (+МРБ)
Индукция I фаза (БЕЗ Иматиниба)
8-28 дни	Дексаметазон – 8 мг/м2 в/в короткая 10 мин инфузия
8,15,22 дни	Даунорубицин 45 мг/м2 в/в (15 мин инфузия) Винкристин 2 мг в/в болюсно
0,7,14,21,28,35 дни	Люмбальные пункции (метотрексат 15 мг, цитарабин 30 мг, дексаметазон 4 мг)
36 день	Пункция костного мозга (+ МРБ)
Индукция II фаза
37-70 дни	Иматиниб 400-600 мг/сут внутрь
37, 44, 51, 58, 65	***L-аспарагиназа 5000 Ед/м2 в/в
70 день	Пункция костного мозга (+МРБ)
70 день	Люмбальная пункция (метотрексат 15 мг, цитарабин 30 мг, дексаметазон 4 мг)
Консолидация I
71, 80, 87, 94 дни	Метотрексат 50 мг/м2 в/в
71-100 дни	Иматиниб 400-600 мг/сут внутрь
71-100 дни	6-Меркаптопурин 25 мг/м2 внутрь
72, 79, 86, 93, 100 дни	L-аспарагиназа 5000 Ед/м2 в/в
100 день	Пункция костного мозга (+МРБ)
Консолидация II
101-104, 115-118	Цитарабин 75 мг/м2 в/в 1 раз в день (1-часовая инфузия)
101-128	Иматиниб 400-600 мг/сут внутрь
107, 114, 121, 128 дни	L-аспарагиназа 5000 Ед/м2 в/в
	Пункция костного мозга (+МРБ)
Консолидация III
130-144 дни	Дексаметазон – 6 мг/м2 в/в
130-156 дни	Иматиниб 400-600 мг/сут
135, 142, 149, 156	L-аспарагиназа 5000 Ед/м2 в/в
132, 142 день	Даунорубицин 45 мг/м2 в/в (15 мин инфузия) Винкристин 2 мг в/в болюсно
156 день	Пункция костного мозга (+ МРБ)
Поддерживающая терапия с 157 дня (в течение двух лет)
Иматиниб 400-600 мг/сут внутрь ежедневно 6-меркаптопурин 60 мг/м2 внутрь ежедневно Метотрексат 20 мг/м2 в/м или в/в 1 раз в неделю со 164 дня L-аспарагиназа 5000 Ед/м2 в/в 1 раз в неделю со 164го дня (10 введений) В качестве альтернативы L-аспарагиназе может использоваться ПЭГ-аспарагиназа 1000 мг/м2 в/в 1 раз в месяц, 2 введения. Люмбальная пункция (метотрексат 15 мг, цитарабин 30 мг, дексаметазон 4 мг) 1 раз в 3 месяца, всего 8 введений
*Ритуксимаб – при CD20+ В-ОЛЛ вводится на 6, 37, 71, 101, 130 дни, в дозе 375 мг/м2 в/в. **Г-КСФ 5 мкг/кг п/к 1 р/сут, при нейтропении менее 0,5×109/л. ***Альтернативой L-аспарагиназе является ПЭГ-аспарагиназа 1000 ЕД/м2 в/в в 72, 107, 135 дни и 2 введения в поддерживающей терапии, кратностью 1 раз в месяц.