Индукция

Целью индукционной терапии является редукция опухолевой массы и эрадикация бластных клеток. Состоит из предфазы, и двух фаз индукции. В процессе предфазы завершается процесс обследования и достигается постепенное снижение количества опухолевых клеток для профилактики синдрома быстрого лизиса опухоли. Одной из целей предфазы с преднизолоном была также оценка чувствительности опухоли к данному кортикостероиду, что может являться прогностическим признаком, но во многих протоколах этот подход не применяется.

I фаза индукции является наиболее критическим этапом терапии сопряженным с высоким риском токсических и тяжелых инфекционных осложнений. Большинство программ химиотерапии включают на данном этапе винкристин, антрациклины (обычно даунорубицин от 2х до 4х введений), кортикостероиды (дексаметазон или преднизолон). Использование в I фазе индукции циклофосфамида и аспарагиназы вариабельно.

Летальность в период индукции у взрослых может достигать 5-10%, что значительно выше аналогичного показателя у детей (менее 1%) [22]. Важной проблемой лечения ОЛЛ у взрослых является снижение смертности, ассоциированной с индукционной терапией при сохранении эффективности.

II фаза индукции включает 6-меркаптопурин, циклофосфамид, цитарабин, и проводится вне зависимости от достижения ремиссии после первой фазы. Однако вторая фаза является менее токсичной, и при отсутствии ремиссии после I фазы индукции, обычно требуется более интенсивное лечение.

Антрациклины. В индукционной терапии обычно используется даунорубицин (наиболее часто) или доксорубицин. Оптимальный режим и доза антрациклинов в ходе индукции не определена. Минимальная доза используется в режиме HyperCVAD – 1 введение доксорубицина 50 мг/м². В протоколе GMALL 07/2003 предусмотрено 4 введения даунорубицина в дозе 45 мг/м². В некоторых исследованиях разовая доза даунорубицина увеличена до 60 мг/м² [23]. При использовании интенсивного режима введения антрациклинов (270 мг/м² за 3 дня) была получена высокая частота ремиссий (93%), но эти данные не подтверждены в крупных многоцентровых исследованиях [24]. Использование высоких доз антрациклинов может увеличивать продолжительность и выраженность нейтропении и частоту инфекционных осложнений. В то же время, опыт M. D. AndersonCancerCenter показывает, что невысокие дозы антрациклинов в составе мультиагентной индукционной химиотерапии, также могут давать высокую частоту ремиссий.

Циклофосфамид. Роль циклофосфамида в составе индукционной химиотерапии, в особенности в I фазе индукции в настоящее время однозначно не определена. Препарат является неотъемлемой частью протокола HyperCVAD и II фазы индукции протоколов группы GMALL. В то же время рандомизированное исследование итальянской группы GIMEMA, сравнившее трехкомпонентную схему индукции с включением циклофосфана и без него не выявило различий в частоте ремиссий (81% и 82%) [25].

Глюкокортикостероиды. В настоящее время в терапии ОЛЛ чаще используется дексаметазон. Рандомизированные исследования, сравнивающие преднизолон и дексаметазон у детей, выявили, что использование дексаметазона приводит к меньшей частоте изолированных нейрорецидивов и улучшает бессобытийную выживаемость [26]. Эти особенности связывают с лучшим проникновением дексаметазона в спинномозговую жидкость. Обратной стороной использования дексаметазона является увеличение риска смерти в процессе индукционной терапии, миопатии и нейропсихических событий [27].

Рандомизированное исследование ALL-4 у взрослых пациентов, включившее 325 пациентов от 15 до 71 лет, не выявило преимуществ в терапии дексаметазоном по сравнению с терапией преднизолоном, в том числе в бессобытийной выживаемости, частоте нейрорецидивов и ранней смертности [28].

L-аспарагиназа и PEG-аспарагиназа. Данные препараты являются неотъемлемым компонентом большинства современных протоколов терапии ОЛЛ. Однако оптимальные дозы и режим введения L-аспарагиназы еще не определены. Препараты могут вводиться как в фазе индукции, так и консолидации, в некоторых протоколах используются также на этапе поддерживающей терапии. Включение L-аспарагиназы в схемы индукционной терапии не влияет на частоту ремиссий [29, 30]. Однако,L-аспарагиназа оказывает влияние на продолжительность достигнутой ремиссии и выживаемость. По данным исследования CALGB 9511, у взрослых пациентов при достижении адекватной деплеции аспарагина, медианы общей и свободной от лейкемии выживаемости были стастистически значимо выше (в 2 раза) в сравнении с пациентами, у которых уровень аспарагина не был снижен.

Для достижения адекватной деплеции аспарагина необходимо учитывать фармакокинетические различия L-аспарагиназ. Период полужизни нативной E.coliаспарагиназы составляет 1,1 сутки, Erwinia аспарагиназы - 18,5 часов, а PEG аспарагиназы 6 суток [31].