 |
цКЮБМЮЪ яКСВЮИМЮЪ ЯРПЮМХЖЮ йНМРЮЙРШ | лШ ОНЛНФЕЛ Б МЮОХЯЮМХХ БЮЬЕИ ПЮАНРШ! | |
нАРУШЕНИЯ РЕГУЛЯЦИИ КЛЕТОЧНОЙ ДИФФЕРЕНЦИАЦИИ ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ КЛЕТОК как ПРИЧИНА ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
|
|
Необходимым условием образования и секреции иммуноглобулинов B-лимфоцитами или экспресии рецептора наружной клеточной мембраны Т-клеток является перестройка генов, в ходе которой удаление интронов и соединение экзонов ведет к транскрипции с образованием информационной рибонуклеиновой кислоты, присутствующей только в иммунокомпетентных клетках определенного клона. Если малигнизированные клетки способны к образованию иммуноглобулинов или экспрессии на клеточной поверхности рецепторов Т-лимфоцитов, то с кровью при лимфоме преимущественно циркулируют иммунокомпетентные клетки одного идиотипа. При этом идиотип представляет собой результат экспрессии генетического материала.
Лимфома - это злокачественное заболевание, в основе которого лежит экспансия клона малигнизированных B- или Т-лимфоцитов.
Необходимым условием образования и секреции иммуноглобулинов B-лимфоцитами или экспресии рецептора наружной клеточной мембраны Т-клеток является перестройка генов, в ходе которой удаление интронов и соединение экзонов ведет к транскрипции с образованием информационной рибонуклеиновой кислоты, присутствующей только в иммунокомпетентных клетках определенного клона. Если малигнизированные клетки способны к образованию иммуноглобулинов или экспрессии на клеточной поверхности рецепторов Т-лимфоцитов, то с кровью при лимфоме преимущественно циркулируют иммунокомпетентные клетки одного идиотипа. При этом идиотип представляет собой результат экспрессии генетического материала.
Лимфопролиферативные заболевания и лимфомы - это болезни, ведущим звеном патогенеза которых является неограниченная клеточная пролиферация лимфоидных (в том числе и озлокачествелнных) клеток.
Малигнизация клеток иммунной системы на определенном этапе клеточной дифференциации, клональная экспансия озлокачествленных клеток (см. вопрос, посвященный лейкозам) могут быть причинами лейкозов, лимфом и миелом.
Одним из механизмов перехода лимфоцитов из состояния покоя в последующие фазы клеточного цикла является усиление экспрессии онкогена c-myc.
Свое уникальное свойство образовывать и высвобождать специфические по отношению к определенному антигену иммуноглобулины (экспрессировать поверхностные рецепторы), обладающие паратопами комплементарными по отношению к эпитопам определенных иммуногенов, В-клетки и Т-лимфоциты приобретают через перестройку своего генетического материала. Предположительно процесс перестройки может расстраивать, а ее результат извращать транслокация протоонкогена c-myc. В результате расстройств и извращений возникает неограниченная клеточная пролиферация определенного клона лимфоидных клеток.
Перестройку определяют как рекомбинацию генов тяжелых и легких цепей иммуноглобулинов. Рекомбинация - это процесс соединения (сплайсинга) экзонов, в результате которого гены В-клетки и Т-лимфоцита приобретают способность экспрессировать высокоспецифичные по отношению к определенным антигенам иммуноглобулины и поверхностные рецепторы.
Последовательность перестройки иммуноглобулиновых генов в ходе клеточной дифференциации лимфоидных клеток можно представить в виде трех этапов:
1. Сначала соединяются D и J сегменты участков иммуноглобулиновых генов на материнской и на отцовской хромосоме, которые кодируют тяжелые цепи иммуноглобулинов (соответствующие части рецепторов Т-лимфоцита).
2. На одной из хромосом происходит сплайсинг сегментов V c объединенными уже на одной из хромосом в ходе первого этапа рекомбинации сегментами D и J. Если данные этап рекомбинации не приводит к образования генетического материала, с которого может быть произведено транскрибирование (соседние сегменты соединяются со сдвигом рамки считывания или с образованием стоп-кодона после точки сплайсинга), рекомбинация сегментов V, D и J происходит на другой (парной) хромосоме. Если повторная рекомбинация приводит к образованию генетического материала, с которого уже возможно транскрибирование, то предшественница В-клетки на пути клеточной дифференциации приобретает способность экспрессировать цитоплазматические мю-цепи.
3. Следующий этап рекомбинации происходит в генетическом локусе легких каппа-цепей и состоит в рекомбинации (сплайсинге) находящихся там сегментов генов каппа-цепей V и J сначала в одной хромосоме, а затем в другой. Если рекомбинация в двух аллелях не даст транскрибируемой последовательности нуклеотидов, то аналогичная рекомбинация происходит в аллелях генов лямбда-цепей.
4. Начало синтеза иммуноглобулинов M посредством действия еще не вполне идентифицированного механизма блокирует рекомбинацию и подавляет экспрессию той альтернативной формы гена, в которой к моменту начала синтеза иммуноглобулинов не произошло продуктивной (то есть дающей возможность транскрибирования) рекомбинации.
Неограниченная экспрессия c-мус как фактора выхода лимфоидных клеток из состояния покоя и инициации неограниченной клеточной пролиферации в ходе неблокируемого клеточного цикла, определяет патологическое и постоянно интенсивное размножение соответствующего клеточного клона. Механизмом трансформации гена c-мус из протоонкогена в онкоген является реципрокная транслокация (обмен хромосомами своими участками) данного гена. В результате транслокации ген c-мус становится рядом с геном тяжелой цепи, расположенным на четырнадцатой хромосоме. Эти два гена соединяются таким образом, что их транскрипция идет в противоположном направлении, и транскрипция онкогена происходит, начиная с его промоторов, а не с промоторов гена мю-цепи. Возможны и другие варианты транслокации онкогена.
С-мус - это не единственный ген, трансформация которого связана с малигнизацией лимфоидных клеток и развитием лейкоза.
Большинство лимфом и лейкозов характеризуют хромосомные аберрации, при которых возможны транслокации генов, расположенных вблизи генов иммуноглобулинов и поверхностных рецепторов T-клеток.
Следует заметить, что утрата организмом системного контроля над клеточной пролиферацией лимфоидных клеток в результате транслокации онкогенов, продукты которых обладают свойствами стимулировать размножение клеток, еще не означает возникновение злокачественных заболеваний. Возникновение заболеваний обуславливает действие промоторов.
Для каждого типа лимфоидных опухолей характерна остановка клеточной дифференциации на определенной стадии, которую определяют с использованием иммуногистологической идентификации маркеров наружной клеточной поверхности. Так для острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) характерна экспрессия на наружной клеточной поверхности малигнизированных лимфоидных клеток общего для всех видов ОЛЛ антигена. Поэтому с помощью моноклональных антител к таким клеточным маркерам (антигенам наружной клеточной поверхности) как терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза, антигены из главного комплекса тканевой совместимости второго класса, иммуноглобулины, существует возможность классифицировать лимфоидные злокачественные новообразования, сопоставляя фенотип их злокачественных клеток с нормальным фенотипом лимфоцитов.
После малигнизации злокачественная клетка способна дифференцироваться и дальше. Не исключено, что итогом такой дифференциации является появление клонов новых злокачественных клеток, способных к образованию миеломы.
дЮРЮ ОСАКХЙНБЮМХЪ: 2014-10-30; оПНВХРЮМН: 286 | мЮПСЬЕМХЕ ЮБРНПЯЙНЦН ОПЮБЮ ЯРПЮМХЖШ | лШ ОНЛНФЕЛ Б МЮОХЯЮМХХ БЮЬЕИ ПЮАНРШ!
