 |
цКЮБМЮЪ яКСВЮИМЮЪ ЯРПЮМХЖЮ йНМРЮЙРШ | лШ ОНЛНФЕЛ Б МЮОХЯЮМХХ БЮЬЕИ ПЮАНРШ! | |
кЛЕТОЧНЫЕ ЭФФЕКТОРЫ И МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ
|
|
Клеточные эффекторы воспаления (флогогены) - это клетки, реализация взаимодействий между которыми, вызывает в тканях местную острую воспалительную реакцию и системные сдвиги регуляции, обмена веществ и функций, составляющие реакцию острой фазы и системную воспалительную реакцию.
Медиаторы воспаления - это вещества, обладающие определенными функциями, которые, отчасти представляя собой агенты ауто-и паракринной регуляции и реализуя межклеточные взаимодействия, способны вызывать в тканях компоненты острой воспалительной реакции.
Многие из флогогенов (медиаторов воспаления) вызывают компоненты острой воспалительной реакции, активируя ее основные клеточные эффекторы, полиморфонуклеарные лейкоциты. Роль нейтрофилов как ключевого клеточного эффектора острого воспаления особенно видна при острой воспалительной реакции, вызванной образованием в тканях иммунных комплексов антиген-антитело. Известно, что воспаление, инициирующим моментом которого является образование иммунных комплексов, значительно ослабевает при нейтропении, то есть при снижении содержания нейтрофилов в циркулирующей крови. Иммунные комплексы запускают воспаление через нейтрофилы, наружная поверхность которых содержит рецепторы к относительно стабильной по структуре части молекулы иммуноглобулинов (Ре-фрагмент). Взаимодействие соответствующих рецепторов наружной поверхности нейтрофилов с Ре-фрагментом активирует полиморфонуклеары. Активированные нейтрофилы выделяют массу флогогенов, в частности обладающих свойством вызывать тромбоз микрососудов. Тромбоз сосудов через ишемию вызывает быстрый некроз прилежащих к обтурированным сосудам тканей и формирование полиморфонуклеарных инфильтратов в очагах их некробиотических изменений.
Эволюционно воспаление формировалось в первую очередь как неспецифическая защитная реакция уничтожения потенциально патогенных микроорганизмов после их проникновения во внутреннюю среду организма. Сам по себе богатый арсенал фагоцитов, фиксированных в тканях и циркулирующих с кровью, еще не гарантирует надежной защиты организма от болезнетворных бактерий, попадающих во внутреннюю среду из внешней, и эффективных уничтожения и элиминации из внутренней среды всего чужеродного посредством эндоцитоза. Для того, чтобы при воспалении произошел эндоцитоз, необходимы: а) сближение фагоцита и объекта фагоцитоза (патогенного микроорганизма в том числе); б) адгезия микроорганизма на поверхности фагоцита; в) активация плазматической мембраны фагоцита как инициирующий момент эндоцитоза. Некоторые из патогенных микроорганизмов в качестве потенциальных объектов эндоцитоза на своей поверхности содержат лиганды к поверхностным рецепторам нейтрофилов, другие высвобождают хемоаттрактанты и биоактивные вещества, активирующие наружную мембрану фагоцита. Если чужеродный потенциальный объект эндоцитоза не обладает такими свойствами, то в дело вступает система комплемента, функционирование которой реализует три необходимых условия эндоцитоза при воспалении.
Комплементом называют белковый комплекс, состоящий примерно из 20 протеинов, которые присутствуют в плазме крови и в интерстиции (фракции системы комплемента). Больше всего в сыворотке крови содержится фракции системы комплемента СЗ (1,2 г/л). Активация системы комплемента - это алгоритмизированный процесс, состоящий из рада последовательных реакций, продукт каждой из которых служит катализатором последующего этапа активации (следующей реакции). Поэтому для системы комплемента характерен быстрый многократно усиленный ответ на действие первичного стимула ее активации. Это частное проявление общей биологической закономерности потенциально патогенной избыточности защитных реакций в сравнении с силой действия стимулов, их вызывающих. Данная закономерность определяет способность защитных реакций к превращению в звенья патогенеза болезней, патологических процессов и состояний. Так избыточная и на уровне всего организма активация системы комплемента является одним из звеньев патогенеза системной воспалительной реакции, разрушающей структурно-функциональные единицы эффекторов функциональных систем.
В физиологических условиях в плазме крови и интерстиции происходит постоянное и очень медленное расщепление СЗ с образованием его продукта СЗb или аналогичной по функциям молекулы. В присутствии ионов магния СЗb, соединяясь с другим элементом системы комплемента фактором В, образует молекулярный комплекс. В составе молекулярного комплекса фактор В расщепляется одним из ферментов плазмы крови фактором В. В результате образуется молекулярный комплекс СЗbВb, представляющий собой «СЗ-конвертазу», способную расщеплять СЗ на СЗа и СЗb. После образования СЗ-конвертазы возможно быстрое и неограниченное образование СЗb из СЗ, так как отщепление СЗb от СЗ - это начальный этап образования конвертазы. В физиологических условиях этот цикл биохимических реакций блокируется через замещение в составе конвертазы фактора В фракцией системы комплемента фактором Н. В результате молекулярный комплекс становится доступным для взаимодействия с фактором I, инактивирующим СЗb. Инактивированный СЗb в дальнейшем расщепляется трипсиноподобными ферментами.
СЗbВb-конвертаза обладает способностью связываться с углеводными элементами наружной клеточной мембраны некоторых микроорганизмов. Фиксация на поверхности микроорганизмов стабилизирует ее, то есть делает невозможным замещение в ее составе фактора В фактором Н. Стабилизацию конвертазы усиливает другой белок плазмы крови, присутствующий в интерстиции, - пропердин. Связанная с поверхностью микроорганизма конвертаза отщепляет от СЗbВb фракцию СЗb. СЗb ковалентно связывается с наружной мембраной микроорганизма. Таким образом, одна фиксированная на наружной клеточной поверхности СЗbВb-конвертаза позволяет связаться с микроорганизмом большому количеству молекул СЗb. СЗЬ и ее неактивная форма, фиксированные на поверхности микроорганизмов, представляют собой флогогены с функцией опсонинов, которые обуславливают адгезию микроорганизмов на поверхности фагоцита и активацию плазматической мембраны фагоцита как инициирующий момент эндоцитоза. Адгезия фагоцитов и объектов фагоцитоза происходит через связывание СЗb и ее неактивной формы со своими рецепторами на поверхности полиморфонуклеаров и макрофагов.
С фиксацией множества молекул СЗb на поверхности фагоцитов завершается альтернативный путь активации системы комплемента, который также называют пропердиновым. Первичная альтерация тканей под воздействием экзогенного этиологического фактора физико-химической природы разрушает защитное покрытие наружных клеточных мембран, преимущественно состоящее из слоя сиаловых кислот. Это делает возможным альтернативную активацию системы комплемента на поверхности поврежденных клеток, которая также состоит в стабилизации на их поверхности СЗbВb-конвертазы с участием пропердина. В результате система комплемента атакует некробиотически измененные клетки своего организма, что обуславливает их цитолиз. Поверхность продуктов цитолиза, в том числе фрагментов плазматической и цитоплазматиче-ских мембран, также пригодна для активации комплемента по пропер-диновому пути. Активация системы комплемента по альтернативному пути в очаге некробиотических изменений в основном происходит на поверхности поврежденных межклеточных структур, эритроцитов, попавших после повреждения микрососудов в интерстиций, на микротромбах и сгустках фибрина, которые все способны связывать СЗb, которая в свою очередь служит субстратом для образования СЗbВb-конвертазы. Таким образом, в очаге некробиотических изменений, связанных с первичной альтерацией, происходит почти полная активация всех поступивших в него неактивных протеинов, составляющих систему комплемента.
Функция системы комплемента состоит не только в атаке патогенных микроорганизмов и своих переродившихся и ставших чужеродными клеток. Активация комплемента в ответ на первичную альтерацию или инфицирование по пропердиновому пути индуцирует острое воспаление как неспецифическую реакцию уничтожения и элиминации всего чужеродного в основном через функционирование фагоцитов крови и тканей. При этом фракции системы комплемента выступают в роли флогогенов.
Специфический иммунный ответ сенсибилизированного определенным иммуногеном организма также усиливается острой воспалительной реакцией, которую вызывает активация системы комплемента по более в филогенетическом отношении молодому классическому пути (был открыт позже пропердинового).
Индукция активации системы комплемента по классическому пути состоит в связывании и активации иммунными комплексами антиген-антитело на поверхности чужеродного объекта фагоцитоза первой фракции системы комплемента СIq. Эта фракция системы комплемента в небольших концентрациях постоянно присутствует в плазме крови и интерстиции. СIq., - это молекула, состоящая из коллагеноподобного стержня, который разветвляется на шесть пептвдных цепочек. Каждая из цепочек оканчивается связывающей антитело субъединицей. Такое строение определяет поливалентность CIq. при связывании антител в составе комплексов антиген-антитело на поверхности чужеродных объектов фагоцитоза. На поверхности объекта эндоцитоза СIq. связывается с одной молекулой иммуноглобулина М или с двумя молекулами иммуноглобулина G.
СIq., фиксированный относительно стабильными по структуре фрагментами молекулы иммуноглобулина Fс на поверхности объекта фагоцитоза, объединяется с двумя другими элементами системы комплемента, ее субъединицами Сlг и Сl5 в молекулярный комплекс, стабилизируемый ионами кальция. В составе данного молекулярного комплекса субъединица С1s приобретает свойство протеолитического фермента. Протеаза Сls расщепляет фракцию системы комплемента С4. В результате расщепления фракции системы комплемента С4 образуются два ее фрагмента, больший С4b, обладающий свойствами протеолитического фермента, и меньший С4а. Фракция системы комплемента С2 образует комплекс с С4b. Этот молекулярный комплекс представляет собой субстрат для Сls. Под влиянием Сls как энзима из данного субстрата образуется молекулярный комплекс С4b2b, который обладает функциями специфичной СЗ-конвертазы.
В результате расщепления фракции СЗ высвобождается ее субъединица СЗb. Молекула СЗb, соединяясь с комплексом С4b2b, превращает его в фермент, расщепляющий фракцию С5. При альтернативном пути активации комплемента ферментом, расщепляющим фракцию системы комплемента С5, является молекулярный комплекс СЗbВb. В дальнейшем активация системы комплемента происходит одинаково как по классическому, так и по альтернативному пути. Механизм блокирования активации системы комплемента по классическому пути состоит в деградации комплекса С4b2b под влиянием С4-связывающего белка или вследствие взаимодействия с СЗb-рецепторами клеточной поверхности в присутствии фактора I.
Фракция системы комплемента С5 расщепляется на короткий пеп-тид С5а и большую часть С5, С5b. С5b фиксируется на объекте фагоцитоза и последовательно связывает фракции системы комплемента С6, С7 и С8. Образованный молекулярный комплекс способствует правильной ориентации одной или более молекул последней фракции системы комплемента С9. Это обуславливает развертывание молекул С9 и их проникновение в липидный бислой наружной мембраны атакуемых микроорганизма или чужеродной клетки. Полимеризация молекулС9 внутри наружной мембраны образует в ней кольцеобразный «мембраноатакующий комплекс», формирующий канал, по которому незатрудненно в соответствии с градиентами осмотических концентраций мигрируют осмоли и вода. Высокое коллоидно-осмотическое давление в клетке приводит к поступлению в нее воды и натрия, что и служит основным механизмом цитолиза.
Основными функциями системы комплемента и его фракции как молекулярных эффекторов острого воспаления являются:
· фиксация на поверхности потенциальных объектов фагоцитоза (патогенные микроорганизмы и свои ставшие чужеродными клетки и антигены);
· создание градиента концентрации хемоаттрактантов между просветом прилежащих к объекту эндоцитоза микрососудов и поверхностью объекта;
· активация фагоцитов циркулирующей крови; индукция их адгезии к эндотелиоцитов в локусе воспаления;
· рост проницаемости стенок микрососудов для белков плазмы и форменных элементов крови;
· обеспечение эндоцитоза через функционирование фракций системы комплемента в качестве опсонинов;
· индукция воспаления как реакции уничтожения и элиминации всего чужеродного после связывания в ходе вторичного иммунного ответа антител с чужеродными антигенами;
· воздействие на тучные клетки в качестве стимула для их де-грануляции с высвобождением флогогенов.
СЗа и С5а - небольшие пептиды, отщепляемые при активации комплемента от своих молекул-предшественниц, представляют собой флогогены, обладающие рядом важных функций медиаторов острого воспаления. Они оказывают непосредственное влияние на фагоциты в просвете сосудов, прилежащих к локусу нахождения объекта фагоцитоза в интерстиции. СЗа и С5а активируют фагоциты и особенно нейтрофилы, резко повышая потребление полиморфонуклеарами кислорода, что связано с усиленным образованием свободных кислородных радикалов.
Как флогогены СЗа и С5а в первую очередь являются хемоаттрак-тантами и индукторами адгезии нейтрофилов и активированных моноцитов к эндотелию в очаге острого воспаления. Их эффект в качестве медиаторов воспаления, вызывающих адгезию фагоцитов к эндотелиоцитам и выход фагоцитов в интерстиций, в основном реализуется через экспрессию на поверхности полиморфонуклеаров, моноцитов и эндотелиальных клеток ЭЛАМ.
Кроме того, СЗа и С5а обладают свойством активировать тучныеклетки и базофилы, высвобождающие целый ряд флогогенов. Активация тучной клетки приводит к высвобождению ею медиаторов воспаления по двум основным путям:
· выброс в интерстиций ранее образованных медиаторов из гранул тучной клетки;
· образование из арахидоновой кислоты и ее метаболитов медиаторов воспаления и высвобождение новосинтезированных флогогенов во внеклеточное пространство (табл. 2.).
Лейкотриены (ЛТ) - это низкомолекулярные биоактивные молекулы, которые синтезируются и высвобождаются лейкоцитами, макрофагами, тучными и другими клетками в ответ на антигенную стимуляцию или действие иных раздражителей. Синтез ЛТ происходит через окисление арахидоновой кислоты в положении С-5, в результате которого образуется промежуточное соединение лейкотриен А4 (ЛТА4). Катализатором этой реакции является 5-липооксигеназа. Удаление из состава ЛТA4 гамма-глютамилового остатка образует ЛТD4. ЛТD4 лишенный глицина, - это ЛТE4. Гидратирование ЛТА4 приводит к образованию ЛТВ4. Синтез ЛТС4 состоит в добавлении глютатиона к молекуле ЛТА4. ЛТА4 образуется в больших количествах нейтрофилами и тучными клетками в легких больных бронхиальной астмой. ЛТА4 вызывает сокращение гладкомышечных элементов стенок бронхов.
ЛТB4 представляет собой агент аутокринной регуляции активированных нейтрофилов, функционирующих как клеточные эффекторы воспаления в его очаге. ЛТB4 стимулирует адгезию и хемотаксис поли-морфонуклеаров, то есть обладает функциями хемоаттрактанта. Кроме того, эффект ЛТB4 на нейтрофилы усиливает экзоцитоз ими протеолитических ферментов, а также синтез и высвобождение полиморфо-нуклеарами свободных кислородных радикалов.
ЛТС4, ЛТD4, ЛТ4 и фактор активации тромбоцитов составляют медленно реагирующую субстанцию анафилаксии.
Патогенно высокий уровень образования и секреции лейкотриенов представляет собой звено патогенеза заболеваний и синдромов, механизм развития которых во многом составляет воспаление, лишенное биологической цели: респираторный дистресс-синдром взрослых, аллергический ринит, бронхиальная астма, ревматоидный артрит, неонатальная легочная гипертензия и др.
Таблица 6.2
дЮРЮ ОСАКХЙНБЮМХЪ: 2014-10-30; оПНВХРЮМН: 387 | мЮПСЬЕМХЕ ЮБРНПЯЙНЦН ОПЮБЮ ЯРПЮМХЖШ | лШ ОНЛНФЕЛ Б МЮОХЯЮМХХ БЮЬЕИ ПЮАНРШ!
