 |
цКЮБМЮЪ яКСВЮИМЮЪ ЯРПЮМХЖЮ йНМРЮЙРШ | лШ ОНЛНФЕЛ Б МЮОХЯЮМХХ БЮЬЕИ ПЮАНРШ! | |
мЕДИАТОРЫ ОСТРОГО ВОСПАЛЕНИЯ, ВЫСВОБОЖДАЕМЫЕ В его ОЧАГЕ ТУЧНЫМИ КЛЕТКАМИ
|
|
| Образование тучными клетками до начала острого воспаления | Функционирование в качестве флогогенов |
| Гистамин | Расширение артериол и спазм венул,увеличениегидростатического давления в капиллярах, рост проницаемости микрососудов на уровне венул через сокращение венулярных эндотелиоцитов и образование «зазоров» между ними, интерстициальный отек |
| Гепарин | Предупреждение тромбоза в микрососудах, тромбоза в микрососудах, несмотря на рост экспрессии тромбогенного потенциала эндотелиоцитов, для эффективной мобилизации организменного резерва фагоцитов, комплемента, других клеточных и молекулярных эффекторов острого воспаления |
| Хемотаксические факторы нейтрофилов и эозинофилов | Хемотаксис эозинофилов и нейтрофилов |
| Новосинтезированные производные арахидоновой кислоты | Функционирование в качестве флогогенов |
| Лейкотриены, образованные по пути липоксигеназы | Спазм бронхов. Раскрытие артериоло-венулярных анастомозов и расширение резистивных сосудов, рост гидростатического давления крови в капиллярах, увеличение проницаемости микрососудов для усиления экссудации как компонента воспаления. Функционирование в качестве хемоатграктантов |
Таблица 6.2. (продолжение)
| Образование тучными клетками до начала острого воспаления | Функционирование в качестве флогогенов |
| Простагландины (синтез происходит через активность циклооксигеназы) | Расширение микрососудов для мобилизации эффекторов воспаления и эксудации, функционирование в качестве иммуносупрессоров, блокирующих индукцию системной иммунной реакции в ответ на антигенную стимуляцию в очаге воспаления, в том числе и эндогенными иммуногенами, высвобождаемыми вследствие первичной альтерации и цитолиза (в основном простагландин Е2) |
| Тромбоксаны (синтез происходит с участием циклооксигеназы) | Спазм и тромбоз микрососудов с биологической целью изоляции очага воспаления от внутренней среды |
Тромбоксаны - это ряд биоактивных веществ, которые образуются из арахидоновой кислоты циклооксигеназой. Циклооксигеназа образует из арахидоновой кислоты простагландин G2, который тромбоксансинтетаза превращает в наиболее функционально активный тромбоксан А2. Синтез и высвобождение тромбоксана эндотелиоцитами растет в очаге острого воспаления в ответ на первичную альтерацию стенки микрососудов. Под влиянием тромбоксана А2 в просвете микрососудов зоны острого воспаления происходит агрегация тромбоцитов. При этом предположительно тромбоксан действует через торможение активности аде нилатциклазы кровяных пластинок. Одновременно тромбоксан вызывает сокращение гладкомышечных элементов стенок микрососудов. Биологический смысл секреции тромбоксана эндотелиоцитами при остром воспалении как причины тромбоза и спазма микрососудов - это отграничение от внутренней среды зоны первичной альтерации, очага инфекции и изоляция от всего организма очага злокачественного клеточного роста.
В начальный период острого воспаления его основным клеточным эффектором со свойствами фагоцита является нейтрофил. Функционирование полиморфонуклеаров как эффекторов острого воспаления не приводит к значительным системным последствиям и в основном сводится к эндоцитозу, бактерицидному действию и высвобождению лизо-сомальных ферментов и свободных кислородных радикалов, эффект которых во многом обуславливает вторичную альтерацию. Первые моноциты и лимфоциты из циркулирующей крови появляются в очаге воспаления через 3-6 ч от его начала. Максимума инфильтрация очага воспаления моноцитами и лимфоцитами достигает во вторые-третьи сутки острой воспалительной реакции. За это время происходят активация моноцитов и лимфоцитов и установление между ними функциональных связей, реализуемых через секрецию и действие цитокинов. Одновременно активированные моноциты превращаются в фиксированные долгоживущие тканевые мононуклеарные макрофаги. На трансформацию одного вышедшего из циркулирующей крови моноцита или лимфоцита в активно функционирующий клеточный эффектор воспаления уходит от двух до трех дней. В это время функциональная активность моноцитов и лимфоцитов незначительна, и жизнедеятельность клеток сводится преимущественно к интенсивному изменению экспрессии ге-нома и связанному с ним усилению белкого синтеза. В результате клетки приобретают функции клеточных эффекторов воспаления. Можно считать, что за двое-трое суток острого воспаления в его очаге формируется функционально связанный комплекс клеточных эффекторов, моноцитов и лимфоцитов, которые высвобождают множество цитокинов с функциями флогогенов (молекулярных эффекторов воспаления). Кроме того, функциональный комплекс моноцитов и лимфоцитов секретирует цитокины, через супрасегментарное действие вызывающие сдвиги системной регуляции обмена веществ.
Активированные лимфоциты в очаге воспаления высвобождают лимфокины-цитокины, которые относительно моноцитов в просвете микрососудов выступают в качестве флогогенов-хемоаттрактантов. Активированные лимфоциты секретируют фактор, тормозящий миграцию моноцитов, задерживающий активированные моноциты в очаге воспаления. Одновременно лимфоциты высвобождают фактор, активирующий моноциты, действие которого вызывает превращение моноцитов, вышедших в интерстиции, в долгоживущие тканевые макрофаги. Со вторых-третьих суток воспаления активированный моноцит становится основным фагоцитом, функционирующим в его очаге. Фагоцитоз моноцитами приводит к высвобождению в очаге воспаления функционально связанными макрофагами и лимфоцитами многих цитокинов" флогогенов: простагландина Ез, лейкотриенов, фракций комплемента, фибронектина, прокоагулянтов, интерлейкинов, фактора некроза опухолей. Как и полиморфонуклеары, активированные моноциты секретируют лизосомальные ферменты и свободные кислородные радикалы.
Действие простагландина E2 и лейкотриенов как флогогенов-хемоаттрактантов еще больше усиливает инфильтрацию очага воспаления его клеточными эффекторами. Одновременно простагландин Е2 расширяет микрососуды в тканях, прилежащих к очагу воспаления, что усиливает экксудацию и поступление в очаг воспаления флогогенов и клеточных эффекторов воспаления из системно циркулирующей крови.
Свободные кислородные радикалы, высвобождаемые моноцитами, воздействуют на секретирующие их макрофаги в качестве агентов паракринной регуляции. В результате действия свободных кислородных радикалов активированные моноциты высвобождают флогогены: простагландины, фракции системы комплемента, лейкотриены и тромбоксаны.
Деструкция межклеточных тканевых элементов и гибель клеток в результате вторичной альтерации создают в очаге воспаления значительную поверхность поврежденных межклеточных элементов и продуктов цитолиза, на которой происходит активация системы комплемента по альтернативному (пропердиновому) пути. Это служит одной из причин распространения в тканях зоны вторичной альтерации и увеличения очага воспаления.
Высвобождение клетками макрофагально-лимфоцитарного функционального комплекса цитокинов со свойствами прокоагулянтов (фактор, активирующий тромбоциты, тромбоксаны и др.) ведет к образованию зоны тромбоза микрососудов в самом очаге воспаления и на его периферии. Это формирует матрицу в виде «фибринового вала», на которой через клеточную пролиферацию происходит замещение дефекта тканей, образовавшегося вследствие первичной и вторичной альтерации.
Тромбоз микрососудов на периферии очага воспаления приводит к падению в нем напряжения кислорода и к гипоксии активированных макрофагов. Гипоксия служит стимулом для высвобождения макрофагами факторов ангиогенеза и роста фибробластов, которые в очаге воспаления секретируются и активированными тромбоциты. Действие этих цитокинов со свойствами факторов клеточного роста приводит к образованию новых капилляров, прорастающих фибриновый вал, а также стимулирует пролиферацию фибробластов и образование ими коллагена и коллагеназы, фермента, изменяющего и стабилизирующего структуру новообразованного коллагена в межклеточном пространстве. В результате формируется фронт соединительной ткани, который продвигается к центру очага воспаления, где напряжение кислорода находится на минимальном уровне, концентрация лактата максимальна, и наиболее интенсивна секреция гипоксичными макрофагами факторов клеточного роста. Клеточную пролиферацию в ответ на острое воспаление через паракринные влияния на макрофаги в его очаге регулируют и Т-лимфоциты.
Полагают, что некоторые из активированных макрофагов в очаге воспаления функционируют как клетки, обеспечивающие взаимодействие антигенов из очага воспаления с иммунокомпетентными клетками, то есть как антиген-презентирующие клетки, индуцирующие первичную или вторичную специфическую реакцию системы иммунитета. Такие макрофаги называют активирующими. Другая популяция макрофагов в очаге воспаления лишена свойств антиген-презентирующих клеток. Эти макрофаги называют тормозящими. Их функция состоит в очищении очага воспаления от нежизнеспособных клеточных и интерстициальных элементов, а также в предотвращении иммуного ответа на стимуляцию собственными антигенами организма, которые высвободились при остром воспалении стали доступными для взаимодействия с системой иммунитета. Предположительно в предотвращении системной иммуной реакции на стимуляцию «своими» антигенами из очага воспаления играет роль кахектин (фактор некроза опухолей) как цитокин с иммуносупрессивными свойствами, высвобождаемый активированными макрофагами.
Обычно один медиатор воспаления обладает многими функциями. Предполагают, что находящийся на клеточной поверхности активирующих макрофагов интерлейкин-1-1 альфа необходим для презентации антигенов Т-лимфоцитам. Это очевидно происходит посредством миграции активирующего моноцита с антигеном на его поверхности в регионарный лимфатический узел. Интерлейкин-1-1 бета, который активированные макрофаги в качестве флогогена высвобождают в интерстиций очага воспаления, вызывает экспрессию ЭЛАМ на поверхности эндотелиоцитов и лейкоцитов, что усиливает задержку в очаге воспаления его клеточных эффекторов из циркулирующей крови. Таким свойством обладает и фактор некроза опухолей. Интерлейкин-1-1 бета вызывает экзоцитоз (высвобождение вне клетки) фагоцитами лизосомалъных ферментов и свободных кислородных радикалов, которые подвергают деструкции объекты эндоцитоза и нежизнеспособные клеточные элементы, что облегчает их фагоцитоз. Кроме того, интерлейкин-1 в качестве флогогена вызывает дегрануляцию тучных клеток с высвобождением медиаторов воспаления. Он также активирует эндотелиоциты, высвобождающие медиаторы воспаления простациклины и тромбоксаны. Биологический смысл секреции простациклинов активированными эндотелиоцитами состоит в увеличении объемной скорости кровотока в микрососудах через их расширение для усиления экссудации и большего поступления клеточных и молекулярных эффекторов воспаления в его очаг с циркулирующей кровью. Кроме того, простациклины как антикоагулянты ограничивают тромбоз микрососудов, вызванный тромбоксанами и другими флогогенами-прокоагулянтами (фактор некроза опухолей и т.д.). Фактор активации тромбоцитов повышает экспрессию на поверхности фагоцитов рецепторов к фракциям системы комплемента со свойствами хемоаттрактантов. Одновременно он усиливает секрецию эндотелиальными клетками в очаге воспаления флогогенов-прокоагулянтов.
В физиологических условиях функция эндотелиоцитов состоит в поддержании текучести крови через торможение коагуляции и противодействие адгезии к эндотелиальным клеткам лейкоцитов циркулирующей крови. В ответ на повреждение эндотелия, связанное с инфекцией или действием экзогенного фактора физико-химической природы, или вследствие воспаления, вызванного активацией системы комплемента по классическому пути при аутоимунных поражениях тканей, эндотелиоциты активируются и становятся клеточными эффекторами воспаления. При этом эндотелиоциты вызывают экссудацию и выход лейкоцитов в интерстиций через высвобождение вазоактивных веществ (простагландин I2), цитокинов, в состав молекулы которых входит липидное основание (фактор активации тромбоцитов и др.), активирующих лейкоциты, интерлейкинов со свойствами хемоаттрактантов (интерлейкин-8 и др.), а также посредством экспрессии на своей поверхности ЭЛАМ.
Повреждение эндотелия при первичной или вторичной альтёрации ведет к моментальной активации на поверхности поврежденные эндоте- ^ лиоцитов фактора Хагемана (ФХ). В дальнейшем активация ФX связана с образованием плазменного калликреина. Активный ФХ служит катализатором образования калликреина из прекалликреина. Калликреин -это фермент, отщепляющий от высокомолекулярного кининогена бради-кинин и другие кинины. Кроме того, активированный фактор Хагемана, связанный с отрицательно заряженной поверхностью поврежденного эндотелиоцита, индуцирует каскад реакций внутрисосудистого свертывания крови. Все это становится возможным при замедлении линейной скорости кровотока в просвете микрососуда. При нормальных объемной и линейной скорости кровотока в микрососудах в локусе воспаления не может возникнуть действующая концентрация флогогенов, достаточная для индуции острого воспаления. В этой связи становится ясным, что нарушения микроциркуляции представляют собой один из начальных и необходимых этапов воспаления.
Брадикинин - это один из флогогенов-кининов. Кроме брадикинина к кининам относят каллидин и метионил-лизил-брадикинин. Кинины образуются в циркулирующей крови и в тканях из своих неактивных предшественников кининогенов, синтезируемых в печени, легких, почках, коже, миокарде и других специализированных тканях. Образование кининов из кининогенов происходит при участии специфических энзи-мов калликреинов, которые в основном синтезируются в поджелудочной железе. У калликреинов также есть свои неактивные предшественники прекалликреины. Кроме активированного фактора Хагемана трансформацию прекалликреинов в калликреины и образование кининов вызывают ацидоз, неспецифические протеазы (в том числе и лизосомальные ферменты, высвобождаемые активированными нейтрофилами), фибринолизин и катехоламины.
Снижение степени гиперкатехоламинемии у хирургических больных эффективной аналгезией и устранением гиповолемии гемодилюцией, которые, нормализуя микроциркуляцию, подвергают обратному развитию метаболический ацидоз, уменьшает образование кининов в циркулирующей крови и тканях. Неэффективная аналгезия у тяжелых хирургических больных способствует прогрессированию системной воспалительной реакции не только через гиперкатехоламинемию, но и вызывая метаболический ацидоз вследствие расстройств микроциркуляции и юкстакапиллярного шунтирования, связанных с патологической болью. Падение интенсивности образования кининов может быть фактором нормализации системного и периферического кровообращения при организменной воспалительной реакции и септическом шоке.
дЮРЮ ОСАКХЙНБЮМХЪ: 2014-10-30; оПНВХРЮМН: 442 | мЮПСЬЕМХЕ ЮБРНПЯЙНЦН ОПЮБЮ ЯРПЮМХЖШ | лШ ОНЛНФЕЛ Б МЮОХЯЮМХХ БЮЬЕИ ПЮАНРШ!
