Профессиональная бронхиальная астма

Классификация. Наблюдающееся увеличение частоты бронхиальной астмы обусловлено все возрастающим комплексным и комбинированным воздействием на работающих раз­личных промышленных и бытовых факторов, включающих вещества сенсибилизи­рующего и раздражающего действия. Поступление ксенобиотиков в воздушную среду обусловлено несовершенством технологических процессов, недостаточной гермети­зацией, некачественной очисткой и утилизацией отходов и широким использованием в быту инсектицидов, препаратов бытовой химии, лекарственных и косметических средств.

Развитие у работающих поливалентной сенсибилизации способствует форми­рованию тяжелых форм профессиональной бронхиальной астмы (ПБА), приводящих к инвалидизации трудоспособного населения, изменению реактивности их организма и развитию сложного комплекса ответных реакций, что значительно усложняет диагно­стику заболевания. Поэтому важное значение имеет проблема ранней диагностики, лечения и профилактики ПБА.

Несмотря на ряд сообщений по классификации ПБА [Вермель А. Е., 1962, Ожиганова В. Н., 1986, Артамонова В. Г., 1997, Васильева О. С, 1999], официально ут­вержденной клинико-патогенетической классификации этого заболевании с учетом достижений современной аллергологии до настоящего времени нет.

Вместе с тем, в связи с новыми взглядами на патогенез бронхиальной астмы (БА) отечественных и зарубежных исследователей [Гущин И. С, 1998, Лусс Л. В., 1997, Пыцкий В. И., 1997, Gina, Женева, 1995] и выходом в свет Международной Клас­сификации Болезней (МКБ-10) 10-го Пересмотра [ВОЗ, Женева, 1992] вопросы классификации, диагностики и профилактики ПБА нуждаются в пересмотре. Это по­зволит унифицировать данные по эпидемиологии и диагностике этого заболевания.

Новые научные достижения, касающиеся этиологии, патогенеза, диагностики, лечения и профилактики ПБА, дают основание уточнить, а в некоторых вопросах пе­реосмыслить сложившиеся ранее представления, в том числе, в соответствии с этио­логическими и предрасполагающими факторами.

Структуру предлагаемой классификации ПБА определяют новые данные, ка­сающиеся не только аллергенных, но и неаллергенных механизмов патогенеза. Это позволило выделить такие новые формы ПБА, как неаллергическую и сочетанную. Помимо этого, в данной классификации представлена взаимосвязь клинических форм с более широким перечнем производственных и предрасполагающих факторов, из­ложены основные аллергологические и иммунологические механизмы, сформулиро­ваны и уточнены критерии диагностики, основанные на новых аллергологических, иммунологических и функциональных методах обследования больных лиц.

Современная систематизация клинических форм ПБА с учетом достижений в изучении этиологии, патогенеза и диагностики является новым научным и практиче­ским вкладом, отличающим данную классификацию от предыдущих.

Этиология. Перечень производств, на которых встречается бронхиальная астма, довольно широк. Это производства моющих средств, синтетических материалов, металлообра­батывающая и радиотехническая промышленность, мукомольные хлебопекарные и деревообрабатывающие предприятия, медицина, аптекарское дело и ветеринарная служба, строительство, текстильная и обувная промышленность, производство кор­мов, животноводство, птицефабрики и др.

Группу промышленных химических аллергенов, вызывающих развитие бронхи­альной астмы, составляют относительно простые химические вещества и их соеди­нения - металлы-сенсибилизаторы (хром, никель, платина, кобальт, марганец и неко­торые др.), изоцианаты, формальдегид, фталевый и малеиновый ангидриды, фурановые соединения, хлорированные нафталины и др. Промышленными аллергенами являются также и многочисленные сложные по составу композиции: полиэфирные лаки, формальдегидсодержащие и эпоксидные полимеры, хлоропреновые и дивинил-стирольные латексы, соединения на основе акриловой и метакриловой кислот, кани­фоль. Помимо химических соединений, в современной промышленности распростра­нены аллергены органической природы: растительного и животного происхождения, пыль льна, хлопка, шерсти, муки, зерна, некоторых пород древесины, коконов шелко­пряда, табака, эпидермальные субстанции (шерсть животных, перо птиц) и т.д.

Следует особо отметить группу аллергенов микробиологической и химико-фармацевтической промышленности: витамины, гормоны, белково-витаминные кон­центраты, ферменты, антибиотики и другие препараты или лекарственные средства.

В настоящее время «Перечень предельно допустимых концентраций вредных веществ в воздухе рабочей зоны» включает 189 наименований промышленных ал­лергенов, для которых допустимые уровни установлены с учетом порога сенсибили­зирующего действия, и этот список безусловно будет пополняться и в дальнейшем.

К производственным факторам, вызывающим профессиональную бронхиаль­ную астму, относятся также вещества с цитотоксическим характером действия: кварцсодержащая пыль, органические растворители, раздражающие газы и другие различ­ные ирританты.

Все перечисленные производственные факторы подразделяются на индукто­ры, т.е. являющиеся причиной возникновения болезни, и триггеры, вызывающие обо­стрения бронхиальной обструкции. Последние могут быть как аллергенами, так и факторами неаллергенной природы: резкие запахи, вещества раздражающего дейст­вия, пыль, физические факторы - физические нагрузки, неблагоприятный микрокли­мат, перепады давления и др. При этом триггерами могут быть непроизводственные факторы, а индукторы могут выступать в роли триггеров.

Важное значение для развития ПБА имеют предрасполагающие факторы, и в частности, атонический статус, который расценивается как генетическая предраспо­ложенность к продукции специфических иммуноглобулинов класса Е (lg E) или врож­денная неполноценность в системе аденилатциклазы (цАМФ). Отягощенный аллергологический анамнез, формирующийся в детском возрасте, а также признаки приобре­тенной вторичной иммунологической недостаточности как фон для развития ПБА не­обходимо выявлять на стадии предварительных медицинских осмотров при поступ­лении на работу в аллергоопасное производство.

Такие воздействия, как активное и пассивное курение, экологические раздра­жители, в первую очередь - домашние, респираторные инфекции составляют группу факторов риска.

При контакте с профессиональными факторами предрасполагающие факторы увеличивают вероятность возникновения ПБА.

Патогенез. Многообразие профессиональных и непрофессиональных факторов (аллергизирующего и неаллергизирующего действия), воздействующих на организм человека в условиях производства, в быту и окружающей среде, приводит к сложному комплек­су ответных реакций организма, которые способствуют развитию ПБА.

Для изучения патогенеза и клиники ПБА, развивающейся в условиях комбини­рованного и комплексного действия на работающих промышленных аэрозолей при­влекается комплекс методов: клинических, аллергологических, рентгенологических, функциональных, биохимических, иммунологических.

Иммунные механизмы ПБА, определяются превалированием Т-хелпер 2 или Т-хелпер 1 механизмов - в зависимости от формы заболевания. Клеточный иммунитет при всех формах ПБА характеризуется изменениями лимфоцитограммы: снижением Т-общих лимфоцитов (CD3*) с преимущественным количественным дефицитом Т-хелперов-индукторов (CD4⁺). Снижение количества лимфоцитов с супрессорной-цитотоксической функцией (CD8⁺) наблюдается относительно редко. Нарушения ре­гуляции клеточного иммунитета у больных ПБА подтверждаются разнонаправленны­ми изменениями иммунорегуляторного индекса - ИРИ (CD4/CD8).

В-лимфоциты как малодифференцированные, так и зрелые клетки (CD19, CD21) имеют преимущественную тенденцию к снижению, а нормальные киллеры (CD16⁺) - только к повышению.

Гуморальное звено иммунитета при ПБА имеет выраженные признаки актива­ции. Во-первых, обращает на себя внимание весьма частое повышение в сыворотке крови концентрации lg А (особенно при воздействии промышленных пылей). Измене­ния концентрации lg G у больных ПБА, как в сторону повышения, так и снижения, свя­зано, прежде всего, с фенотипом Ig4, которые отличаются гетерогенностью и могут выполнять как блокирующую (защитную) функцию или, наоборот, иметь патогенети­ческое значение.

У значительного числа больных ПБА повышается титр Р-регуляторных белков, обладающих супероксиддисмутазной активностью и характеризующих состояние («жесткость») клеточных мембран.

Поскольку с участием комплемента происходит образование циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) - продуктов взаимодействие комплексного антигена и антигаптенных антител, у больных всеми формами ПБА наблюдается существенное снижение С₃-компонента комплемента.

Результаты определения общего lg E в тест-системе иммуноферментного ана­лиза (ИФА) подтверждают важную патогенетическую роль lg Е-зависимых механиз­мов аллергии немедленного типа при ПБА. Повышение общего lg E связано с продук­цией специфических к гаптенам lg Е-антител, выявляемых параллельно с общим lg E в тест-системе ИФА, причем часто одновременно к нескольким производственным и непроизводственным аллергенам.

Клиника. Согласно современным представлениям, ПБА, как и общая астма, это хрониче­ское воспалительное заболевание дыхательных путей, характеризующееся обрати­мой обструкцией и повышенной реактивностью бронхиального дерева.

В отличие от общей астмы, для ПБА характерно развитие дистрофических из­менений слизистой бронхов, приводящих к снижению местного защитного иммунитета слизистых оболочек и вовлечению в бронхоспастический синдром не только аллерги­ческих, но и неаллергических реакций.

В настоящее время обосновано выделение 3-х основным форм ПБА, включая ее различные варианты.

Аллергическая форма ПБА протекает с участием lg Е- и lg G-зависимых ме­ханизмов, характеризуется благоприятным течением с симптомами экспозиции/эли­минации и значительным облегчением состояния при своевременном трудоустройст­ве на работу вне контакта с вредными производственными факторами. При ингаляци­онной провокационной пробе с соответствующим промышленным аллергеном у больных развивается положительная реакция в виде приступа удушья или обструктивного синдрома через 20 - 30 минут - 1 час после ингаляции. Результат теста тор­можения эмиграции лейкоцитов в ротовой полости (ТТЕЭЛ) с производственным ал­лергеном свидетельствует о положительном типе ответной реакции организма. Для этой формы ПБА характерно повышение в сыворотке крови общего lg E (умеренное, т.е. не выше 600 КЕ/л) и наличие специфических lg E к промышленному аллергену.

Эта форма заболевания довольно поздно (через 10-15 лет) осложняется эм­физемой и дыхательной недостаточностью. При аллергической ПБА нередко имеют место (в 30% случаев) сочетанные аллергические поражения кожных покровов и/или верхних дыхательных путей.

Одним из вариантов аллергической ПБА является более тяжелое ее течение при ведущей роли в патогенезе циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). Симптом элиминации выражен нечетко; симптом экспозиции остается положительным. У таких больных довольно рано развивается эмфизема и дыхательная недостаточность. При проведении провокационной пробы с производственным аллергеном возникает приступ удушья или обструкция, выявляемая по результатам определения показателей функ­ции дыхания, через 3 - 4 часа после ингаляции аллергена. Результат ТТЕЭЛ с аллерге­ном положительный. В сыворотке крови существенно повышены ЦИК.

Следующий вариант ПБА - с участием в патогенезе всех типов иммунных ре­акций или с превалированием клеточных иммунных механизмов - протекает, как пра­вило, тяжело и характеризуется развитием более продолжительных по времени при­ступов удушья. Симптом элиминации чаще всего отсутствует; симптом экспозиции проявляется выраженным усилением экспираторной одышки. Ингаляционная прово­кационная проба дает положительную реакцию через 6 - 8 или 24 часа после ингаля­ции аллергена. Результат ТТЕЭЛ - положительный. В сыворотке крови обнаружива­ются специфические к производственному аллергену lg Е-антитела, повышенный уровень ЦИК и сенсибилизированные лимфоциты (с мембранными рецепторами к аллергену). Эта форма может сочетаться с аллергическими поражениями кожи и/или верхних дыхательных путей.

Неаллергическая форма ПБА протекает без участия иммунных реакций, т.е. процессов взаимодействия комплексного антигена и антител, и включает различные неиммунные механизмы: либерацию гистамина, индукцию вредными промышленны­ми факторами альтернативного пути активации системы комплемента, возбуждение ирритантных рецепторов холинергической системы, нарушение нейрогенной регуля­ции бронхиального тонуса.

Диагностика неаллергической формы ПБА, в силу ее различных патогенетиче­ских механизмов, представляет значительные трудности, но, тем не менее, сущест­вуют определенные диагностические критерии этой формы заболевания.

Так, для неаллергической ПБА присущ немедленный или отсроченный тип от­вета организма на ингаляционную провокационную пробу с производственным аллер­геном при отсутствии типичных для аллергической астмы иммунологических сдвигов. В клиническом течении неаллергической ПБА имеют место симптомы элиминации и экспозиции. Однако результаты ТТЕЭЛ с производственным аллергеном остаются от­рицательными.

Целесообразно использование для диагностики неаллергической ПБА показа­телей пикфлуометрии у обследуемых в ходе выполнения ими соответствующей рабо­ты. При этом снижение показателей пикфлуометрии по сравнению с исходным уров­нем (до работы) на 15% и более свидетельствует о патоэтиологической роли произ­водственных факторов в развитии обструктивного синдрома.

Особое положение в группе неаллергической ПБА занимает аспирин-индуцированная бронхиальная астма (АБА), патогенез которой связан с нарушением метаболизма синтеза арахидоновой кислоты. Наблюдаемое при этом угнетение циклогеназы приводит к снижению синтеза простогландинов, обладающих бронходилятирующим действием, а активация липоксигеназного пути сопровождается накоплением ряда лейкотриенов (главным образом, ЛТ5), вызывающих бронхоспазм [Суздальцева Т. В., 2000; Смирнова С. В., 2002]. Патогенез АБА проявляется симптомокомплексом, называемом «триадой»: непереносимость анальгетиков (ненаркотических и нестероид­ных), бронхиальную астму и полипозный синусит. Для «триады» характерны сущест­венные сдвиги в лимфоцитограмме - снижение Т-хелперов-индукторов (CD4⁺), повы­шение Т-клеток с супрессорной-цитотоксической функцией (CD8*), естественных кил­леров (CD16⁺), В-лимфоцитов (CD72⁺), а также снижение ЦИК.

У больных АБА, развившейся в условиях аллергоопасного производства, наблю­дается тяжелое течение заболевания с положительным ответом по немедленному типу на ингаляционную провокационную пробу с производственным аллергеном и положи­тельным результатом ТТЕЭЛ. В сыворотке крови не наблюдается повышения концен­трации общего и/или специфических к производственному аллергену lg Е-антител.

Сочетанная форма ПБА наиболее часто развивается у работающих в совре­менной промышленности - в условиях комплексного и комбинированного воздействия вредных промышленных факторов как аллергенной, так и неаллергенной природы (преимущественно раздражающего характера действия). Патогенез сочетанной ПБА включает иммунные и неиммунные механизмы, свойственные аллергической и неал­лергической формам заболевания. К этой группе следует относить также вариант за­болевания, в развитии которого играет роль инфекционное воспаление, развиваю­щееся одновременно с гиперчувствительностью в производственным факторам или присоединяющийся позже по мере прогрессирования заболевания. Частому присое­динению инфекции при ПБА в значительной мере способствуют последовательно развивающиеся признаки дисрегуляции функции иммунной системы и вторичной им­мунологической недостаточности. Патогенетическое значение инфекции при БА под­черкивается всеми исследователями, но ее роль в патогенезе и клинике астмы рас­ценивается неоднозначно: как инфекционная, чаще вирусная, аллергия, как адъювантная роль, как фактор повышения реактивности бронхиального дерева и др.

В настоящее время особое внимание уделяется вирусной, грибковой и хламидийной инфекциям, которые способствуют длительному и тяжелому течению БА с ранним развитием эмфиземы легких и легочного сердца. Ставится вопрос об астме как возможной респираторной форме герпетической инфекции на основании выявле­ния персистирующей цитомегаловирусной инфекции у всех больных аспириновой БА [Суздальцева Т. В., 2002].

При сочетанной форме ПБА больные по-разному реагируют на провокацион­ную ингаляционную пробу с производственным аллергеном - возможны все 3 типа ответа: немедленный (30 минут - 1 час), немедленно-замедленный (3 - 4 часа), за­медленный (6-8-24 часа). Реакция организма на проведение ТТЕЭЛ также различна - может быть и положительной, и отрицательной. Симптом элиминации отсутствует, а тест экспозиции - положительный. В сыворотке крови, в отличие от других форм ПБА, выявляются наиболее высокие концентрации общего lg E (свыше 1000 КЕ/л), а также поливалентные реакции в виде специфических lg E к производственному ал­лергену, к бактериальным и грибковым антигенам. Эта форма ПБА может сочетаться с аллергическим поражением кожных покровов и/или верхних дыхательных путей.

Адекватная терапия должна проводится с учетом тяжести клинического тече­ния ПБА, которая может быть легкой, персистирующей, среднетяжелой и тяжелой.

Диагностика. Диагноз ПБА ставится на основании изучения и сопоставления данных сани­тарно-гигиенических условий труда, профессионального маршрута больного, его аллергологического анамнеза, общего клинического обследования и результатов аллергологического и иммунологического тестирования.

При клиническом обследовании больного необходимо обращать внимание на характер приступов удушья, аускультативную картину, количество выделяемой мок­роты, функцию дыхания, рентгенологическую картину, результаты микробиологиче­ского исследования мокроты, показатели периферической крови.

В ходе анализа анамнеза заболевания необходимо выяснение у больного тако­го важного вопроса, как проявление ранее или наличие в настоящее время симпто­мов элиминации и/или экспозиции, взаимосвязь этих симптомов с выполняемой рабо­той, пребыванием в отпуске или на больничном листе. Важное значение имеет ана­лиз анамнестических данных о перенесенных респираторных инфекционных заболе­ваний, в том числе предшествовавших развитию приступов удушья.

После установления диагноза бронхиальной астмы проводится определение и сопоставление аллергической чувствительности больного к производственным и не­производственным аллергенам с использованием комплекса методов in vivo и in vitro.

Так, для уточнения механизма респираторной обструкции показано проведение пикфлуометрии и пробы с сальбутамолом и последующим определением показателя форсированного выдоха.

В период ремиссии БА проводят аллергологическое обследование больного, которое начинают с постановки скарификационных кожных тестов со стандартным набором аллергенов - эпидермальными, пыльцовыми, пылевыми, бытовыми, бакте­риальными - по общим правилам аллергологии. Этот этап аллергологического тести­рования необходим для последующего решения вопросов дифференциальной диаг­ностики - обоснования общего или профессионального генеза БА. Но с другой сторо­ны, многие из этих аллергенов могут выступать в роли производственных факторов -и в первую очередь, бактериальные, растительного и животного происхождения. Сле­дует иметь в виду, что кожные скарификационные тесты с химическими аллергенами, 15 как факторами окружающей среды, так и производственными, при бронхиальной аст­ме, в отличие от аллергических заболеваний кожи, практически неинформативны.

С химическими промышленными аллергенами проводят ингаляционную или эндоназальную провокационную пробу с использованием минимальных концентраций водных растворов (см. далее табл. 1) - как наиболее информативными методами ал­лергологического тестирования. При обострении БА проведение ингаляционного или эндоназального аллергологического тестирования противопоказано и существует це­лый ряд других клинических или методических ограничений для их проведения.

Относительно безопасным для больных ПБА является широко применяемый в настоящее время метод специфической аллергодиагностики in vivo - ТТЕЭЛ с про­мышленными аллергенами и практически безопасной и высоко информативной оста­ется система специфических тестов in vitro.

Из широкого круга существующих специфических тестов in vitro в настоящее время доказана высокая чувствительность реакции специфического связывания ком­племента (РСК), поскольку титр комплементсвязывающих антигаптенных антител четко отражает уровень сенсибилизации к производственному аллергену.

Патогенетически обоснованными являются базофильные тесты при аллерги­ческой и сочетанной формах ПБА, поскольку базофильные гранулоциты и тучные клетки несут на мембранах высоко аффинные рецепторы к lg Е-антителам и к С₃-компоненту комплемента. Соответственно, для диагностики ПБА остается высоко ин­формативной реакция специфического повреждения базофилов крови (РСПБ) с про­мышленными аллергенами.

Важным иммунологическим критерием патогенетической роли аллергических механизмов при ПБА является повышение количества в сыворотке крови общего lg E и продукция специфических к аллергенам lg Е-антител, определяемых параллельно в тест-системе иммуноферментного анализа.

Одновременное определение в этой тест-системе lg Е-антител, специфичных к производственным аллергенам и к бактериальным и грибковым антигенам, позволяет дифференцировать in vitro аллергическую и сочетанную формы ПБА, а на основании сопоставления выраженности реакций - оценить патогенетический вклад в развитие ПБА производственных и непроизводственных аллергенных факторов.

При относительно невысоком уровне сенсибилизации к производственным ал­лергенам, т.е. при сомнительных результатах аллергологического тестирования боль­ного, наиболее информативным приемом является постановка специфических тестов in vitro до и после провокационной пробы - ингаляционной, эндоназальной или ТТЕЭЛ.

Учитывая преимущественно комплексный и комбинированный характер воз­действия промышленных аллергенов в условиях современных аллергоопасных про­изводств целесообразна параллельная постановка аллерготестов со всеми производ­ственными и непроизводственными аллергенами. Это возможно только в тест-системах in vitro и это позволяет выявлять довольно частый в настоящее время и наиболее неблагоприятный статус поливалентной сенсибилизации с уточнением ве­дущего аллергенного фактора, т.е. наиболее значимого для патогенеза ПБА.

При ситуациях, когда практически нет условий для осуществления аллерголо­гического тестирования с производственным аллергеном, обследование больного может ограничиваться оценкой функции дыхания: мониторингом пиковой скорости выдоха (ПСВ) и/или объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) - непо­средственно в условиях производства. Для получения достоверных данных рекомен­дуются ежедневные 4-кратные измерения ПСВ и/или ОФВ1, осуществляемые в тече­ние 2-х недель. О наличии гиперчувствительности судят по суточному разбросу («ут­ро-вечер») ПСВ, который при астматическом статусе превышает 10%.