Кардиотонические средства

В 90-е годы теория, связывающая основные надежды лечения ХСН с “подстёгиванием” сердечной деятельности и положительным инотропным действием лекарств, не получила подтверждения на практике. Все исследованные негликозидные инотропные стимуляторы негативно влияют на прогноз больных с ХСН даже при коротком (до 3-5 суток) назначении при острой декомпенсации ХСН и артериальной гипотензии.

Основными препаратами, повышающими сократимость миокарда, оставшимися в широкой клинической практике, являются сердечные гликозиды (СГ). В настоящее время практически синонимом СГ стал один препарат - дигоксин. Эффективность дигоксина при ХСН связывают не только с положительным инотропным эффектом, но и с отрицательным хронотропным действием, влиянием на нейрогормоны и модулированием барорефлекса. При мерцательной аритмии за счёт замедления АВ-проведения дигоксин снижает ЧСС, что сопровождается уменьшением потребности миокарда в кислороде, несмотря на положительный инотропный эффект. Вместе с модулирующим влиянием на нейрогормоны это определяет высокую эффективность дигоксина, остающегося средством первой линии в лечении ХСН у больных с мерцательной аритмией.

При синусовом ритме дигоксин даёт слабый отрицательный хронотропный эффект и в итоге повышение сократимости сопровождается ростом потребности миокарда в кислороде, гипоксией миокарда и провоцированием аритмий, что особенно опасно для пациентов с ишемической этиологией ХСН. Поэтому при синусовом ритме дигоксин не является средством выбора в лечении декомпенсации, уступая пальму первенства ИАПФ, мочегонным и ББ.

Основной принцип лечения ХСН дигоксином - применение малых доз препарата (до 0,25 мг/сутки, концентрация в плазме до 1,2 нг/мл). Со всей очевидностью доказано, что превышение этих доз (и концентраций) увеличивает риск развития аритмий и внезапной смерти больных. Необходимо помнить, что даже при назначении малых доз дигоксина его концентрация в плазме нарастает по экспоненциальной зависимости, достигая “плато” к 8-му дню лечения. Это требует тщательного контроля за больным через неделю терапии дигоксином, прежде всего за нарушениями сердечного ритма и проводимости (особенно в ночные часы). Идеально, при возможности, провести суточное мониторирование ЭКГ.

Грозным побочным эффектом терапии дигоксином является гликозидная интоксикация, основными проявлениями которой можно считать возникновение (или усугубление) нарушений сердечного ритма, проводимости, тошноты и рвоты, в тяжёлых случаях возникают нарушения зрения. Глубокое корытообразное снижение сегмента ST на ЭКГ, говорит о действии дигоксина, но не является проявлением интоксикации. Однако появление подобных изменений на ЭКГ должно насторожить врача.

Следует помнить, что при ХСН СГ уменьшают выраженность клинической симптоматики, снижают заболеваемость (число госпитализаций в связи с обострением ХСН) и не влияют на прогноз больных. Особенно это важно для больных с ИБС (постинфарктным кардиосклерозом) и синусовым ритмом, при которых дигоксин нужно назначать очень осторожно и при строгих показаниях.

В США было проведено специальное исследование (DIG) 8000 больных с синусовым ритмом и ХСН, из которых двойным слепым методом половина получала “пустышку”, половина – дигоксин. Это исследование показало, что гликозиды не изменяют прогноза больных с синусовым ритмом и ХСН. Не отмечается отчетливого положительного влияния препаратов на сократимость миокарда и у больных с выраженной брадикардией. Эти данные подтверждены в последних плацебоконтролируемых исследованиях, включая многоцентровое исследование с милриноном, а также канадское исследование, в котором сравнивали эффективность дигоксина и эналаприла. В последнем исследовании не отмечено различий во влиянии сравнивавшихся препаратов на толерантность к физической нагрузке и по вторичным конечным результатам терапии.

В другом многоцентровом исследовании было убедительно продемонстрировано, что дигоксин достоверно (в большей степени, чем каптоприл) увеличивает фракцию выброса. Терапия только диуретиком, который в этом исследовании назначали в одной из групп больных, сопровождалась в последующем необходимостью повышения дозы, более часто больным требовалась госпитализация, они чаще обращались за неотложной помощью, чем больные, получавшие дигоксин или каптоприл. Данное исследование также показало, что длительная монотерапия диуретиком больных, даже с мягкой и умеренными формами ХСН, невозможна и, очевидно, нецелесообразна. В других многоцентровых исследованиях было показано, что прекращение приема СГ больными, получавшими их в сочетании с диуретиками или диуретиками и ИАПФ, ведет к развитию декомпенсации сердечной деятельности.

СГ противопоказаны при выраженной брадикардии, AV-блокаде различной степени, нестабильной стенокардии, при остром ИМ. Их нецелесообразно применять при СН, не связанной со снижением инотропной функции сердца. Например, митральный стеноз (без МА), амилоидоз сердца и другие рестриктивные поражения миокарда, гипертрофия ЛЖ без выраженной дилатации, тиреотоксикоз, анемия, легочное сердце. Показания к применению СГ в настоящее время сужаются и их рекомендуется назначать только в малых дозах (0,25 мг дигоксина в сутки) и под контролем ЭКГ.

Надежды, возлагавшиеся на другую группу инотропных средств - ингибиторы фосфодиэстеразы (милринон и амринон), - не оправдались. Присоединение милринона к лечению дигоксином, диуретиком, ИАПФ сопровождалось увеличением летальности в 2,5 раза. Поэтому исследование было досрочно прекращено, препарат теперь не рекомендуется для длительной терапии больным с ХСН и используется лишь в течение короткого времени для преодоления возникшей рефрактерности к проводившейся терапии.

У всех СГ принципиально одинаковое химическое строение. Молекула состоит из двух частей: сахаристой (гликона) и несахаристой (агликона). Носителем биологической активности гликозидов является агликон, в котором различают два циклических компонента: стероидный (циклопентанпергидрофенантрен) и лактоновый. Полярность молекулы зависит от числа кетоновых и спиртовых групп в ее структуре. Полярные (гидрофильные) гликозиды (строфантин, коргликон и др.) содержат по 4-5 таких групп, относительно полярные (дигоксин, целанид) – по 2-3 группы, а неполярные – липофильные (дигитоксин, мепросцилларин - клифт и др.) – не более одной. Полярные СГ плохо всасываются в ЖКТ, незначительно связываются с белками плазмы крови, практически не подвергаются биотрансформации и выделяются в основном почками. Неполярные СГ хорошо всасываются в ЖКТ, в высокой степени связываются с белками плазмы крови, подвергаются биотрансформации в печени; почками экскретируются только водорастворимые их метаболиты. Чем более полярна молекула, тем больше ее растворимость в воде и меньше – в липидах. По степени липофильности в порядке ее наростания СГ можно распределить следующим образом: изоланид < дигоксин < метилдигоксин < ацетилдигоксин < дигитоксин.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты. СГ угнетают Na⁺,K⁺-АТФ-азу (натриевый насос) миокардиоцитов, что приводит к накоплению в цитоплазме ионов натрия, что в свою очередь угнетает выведение Са²⁺. В конечном итоге СГ вызывают увеличение внутриклеточной концентрации Са²⁺, связывающегося с актин-тропонин-тропомиозиновым комплексом, что стимулирует взаимодействие нитей актина и миозина. Положительный инотропный эффект СГ обусловлен угнетением Na⁺,K⁺-АТФ-азы примерно на 35 %. При уменьшении тормозящего влияния препаратов – эффект исчезает, а при угнетении активности фермента более, чем на 60%, - появляется токсический эффект. Увеличивая силу сердечных сокращений у больных с СН, СГ одновременно вызывают брадикардию, т.е. отрицательный хронотропный эффект. Урежение сокращений в основном связано со стимулирующим влиянием более сильной ударной волны крови, выбрасываемой из сердца, на барорецепторы дуги аорты и каротидного синуса, с которых импульсы поступают к центру блуждающего нерва, а от него по центробежным волокнам к сердцу. В наибольшей степени отрицательный хронотропный эффект выражен у дигитоксина и дигоксина.

При постепенном увеличении доз СГ вначале появляются их положительное инотропное и отрицательное хронотропное действия, а затем отрицательное дромотропное и, наконец, положительное батмотропное. Отрицательное дромотропное действие СГ – способность препаратов замедлять АВ- и СА- проводимость за счет прямого влияния на клетки и волокна проводящей системы и за счет увеличения активности центра блуждающего нерва. У больных без тахисистолической формы мерцательной аритмии замедление АВ-проводимости является нежелательным эффектом. Это действие гликозидов начинает проявляться с предельно допустимых доз, близких к токсическим. Положительное батмотропное действие СГ – это способность препаратов в токсических дозах повышать возбудимость элементов проводящей системы в предсердиях и желудочках, что приводит к возникновению гетеротопных очагов автоматизма.

Фармакокинетика СГ. Строфантин вводят внутривенно; дигитоксин назначают внутрь; дигоксин, являющийся относительно полярным веществом можно применять и внутривенно и перорально. Внутримышечное введение строфантина или дигоксина с новокаином осуществляют не более 1-2 раз и только в особых случаях, когда препарат не могут ввести внутривенно. Внутримышечное введение болезненно, опасно развитием некрозов; всасывание препарата из мышц происходит медленно и нестабильно. Поскольку СГ, с одной стороны, оказывают раздражающее действие на слизистую оболочку ЖКТ, а с другой – могут образовывать невсасывающиеся комплексы с компонентами пищи, а также с антацидами, аминогликозидами, тетрациклинами, холестирамином – рекомендуется их назначать внутрь через 1-1,5 ч после еды и принимать с интервалом в 2-3 ч с вышеназванными препаратами. Перед внутривенным введением ампулированный раствор препарата разводят 10-20 мл изотонического раствора NaCl или 5% раствора глюкозы. СГ, даже в самых экстренных случаях, вводить надо медленно (3-5 мин), чтобы успело произойти разведение препарата во всей массе циркулирующей крови. При быстром внутривенном введении существует опасность возникновения спазма (за счет прямого и опосредованного через освобождение катехоламинов действия) системных сосудов, а, следовательно, увеличение пред- и постнагрузки на больное сердце, и коронарных сосудов. В связи с этим, СГ при острой сердечной недостаточности, когда требуется внутривенное введение, используют крайне редко. При резком снижении АД и спадении вен раствор СГ иногда вводят в уздечку языка (объем раствора не должен превышать 1-2 мл). Эта область имеет хорошее кровоснабжение, и всасывание происходит быстро.

Метаболизм СГ. Дигитоксин, прочно фиксируясь в печени, подвергается гидроксилированию (с превращением в дигоксин) и ферментативному отщеплению сахарного компонента. Процесс этот совершается очень медленно. Выведение дигитоксина из организма возможно лишь после его превращения в печени в дигоксин и другие кардиоактивные или инертные метаболиты. Небольшая часть выведенного дигитоксина (10-15%) и его метаболитов выделяется желчью в кишечник, откуда он почти полностью реабсорбируется в кровь. Основным путем выведения дигитоксина из организма являются почки: с мочой выводится 75-80 % дигитоксина или его метаболитов (20 % с желчью). Следовательно, основной причиной длительной циркуляции в крови дигитоксина и его активных метаболитов являются медленно протекающие процессы в печени, а также низкая билиарная экскреция в сочетании с его высокой всасываемостью из кишечника. Кроме того, способность дигитоксина образовывать прочные связи с сывороточными альбуминами (95 %) препятствует его фильтрации через почечные клубочки и быстрому выведению с мочой.

В противоположность дигитоксину СГ типа строфантина не подвергается биотрансформации и экскретируется из организма в неизмененном виде как с мочой (60 %), так и с желчью (40 %). Препараты шерстистой наперстянки (дигоксин, изоланид) занимают промежуточное положение. Меньшая сравнительно с дигитоксином (20-30 %) способность связываться с сывороточными альбуминами (у строфантина она практически отсутствует) способствует быстрому выведению этих гликозидов с мочой (90%): свободные гликозиды лучше фильтруются через боуменову капсулу. Необходимо подчеркнуть, что все СГ (даже те, которые вводятся внутривенно) подвергаются энтерогепатической циркуляции. Это задерживает их выведение из организма.

При почечной недостаточности требуется коррекция режима дозирования дигоксина, так как этот препарат выводится в неизмененном виде и практически только почками. Снижение клиренса эндогенного креатинина до 50 мл/мин требует уменьшения поддерживающих доз препарата на 1/3-1/2. Кроме того, существует эмпирическая формула для расчета коэффициента элиминации дигоксина по клиренсу эндогенного креатинина у конкретного больного: К_эл = 14 + CI_кр/5, где К_эл - коэффициент элиминации дигоксина у конкретного больного; 14 и 5 – эмпирические коэффициенты; CI_кр - клиренс эндогенного креатинина у конкретного больного (в мл/мин).

Кроме кумуляции, СГ отличаются друг от друга количественно неодинаковой способностью усиливать систолу и урежать число сердечных сокращений. Положительный инотропный эффект СГ обратно пропорционален их брадикардическому действию, кумулирующим свойствам и всасываемости из ЖКТ.

Взаимодействие. К числу синергистов СГ относят: препараты калия, витамины В₁, В₅, В₆, В₁₂, В_с, Е, а также стероидные анаболизанты, калия оротат, рибоксин, карнитин и другие. Вместе с СГ для потенцирования их эффектов одновременно назначают 1 (максимум 2) препарата из приведенного выше перечня. Причем применять синергисты имеет смысл только в том случае, если получен эффект от самих СГ. СГ комбинируют с ИАПФ и диуретиками. Причем гликозиды присоединяют к двум последним только в том случае, если симптомы СН сохраняются несмотря на проведенную терапию. Опасно (!) использовать СГ одновременно с: диуретиками тиазидового ряда (так как они способствуют развитию гиперкальциемии, гипомагниемии и гипокалиемии, предрасполагающих к интоксикации СГ); нестероидными противовоспалительными средствами, хинидинином, сульфаниламидами, гепарином, непрямыми антикоагулянтами (так как эти препараты вытесняют СГ из связи с белками плазмы крови, увеличивают их свободную фракцию, а, следовательно, и опасность интоксикации); адреномиметиками и ксантинами (так как эти препараты повышают чувствительность миокарда к СГ, увеличивают опасность интоксикации ими); антацидами, холестирамином, аминогликозидами, тетрациклинами (так как эти препараты образуют невсасывающиеся комплексы с СГ в кишечнике). Лекарственные средства – фенобарбитал, дифенилгидантоин, бутадион, рифампицин и некоторые другие индукторы ферментов печени, участвующих в биотрансформации СГ, - снижают их эффективность.

Критерии оценки эффективности и безопасности применения СГ Клинические: исчезновение тахипное и ортопное (приступов удушья в ночное время); нормализация ЧСС; ликвидация дефицита пульса; уменьшение размеров сердца, хрипов в легких, цианоза, отеков; уменьшение размеров и болезненности печени; увеличение диуреза, а также быстрое снижение массы тела; исчезновение набухания шейных вен.

Лабораторные: а) определение концентрации СГ в крови (для дигитоксина терапевтический уровень до 20-30 нг/мл, для дигоксина – до 1,5-2,5 нг/мл, а для строфантина - до 3-5 нг/мл); б) определение Na⁺/K⁺ - коэффициента в эритроцитах больных. Увеличение его на 30-40 % после назначения СГ, свидетельствует о достижении ими терапевтической концентрации у данного больного.

Параклинические: а) увеличение интервала PQ (более 0,14-0,15 мс) и исчезновение ригидности ритма на ЭКГ; б) оценка интенсивности коронарного кровотока под эндокардом по изменению зубца Т на ЭКГ; в) определение степени дилатации левого желудочка, фракции изгнания крови сердцем, конечного диастолического объема крови в желудочках и т.п. эхокардиографическим методом; г) обнаружение признаков застоя в малом кругу кровообращения и кардиомегалии с помощью рентгенологического исследования.

Интоксикация СГ. При применении СГ примерно у каждого 4-го больного, получающего данные препараты, возникают явления передозировки. Основная причина столь большого процента интоксикации СГ – малая широта их терапевтического действия. Интоксикации СГ способствуют пожилой возраст, поздние стадии ХСН, выраженная дилатация отделов сердца, острый инфаркт миокарда, выраженная ишемия миокарда, воспалительные поражения миокарда, гипоксия любой этиологии, гипокалиемия и гипомагниемия, гиперкальциемия, гипотиреоз, повышенная активность симпатической системы, дыхательная недостаточность, почечная и печеночная недостаточность, нарушения кислотно-щелочного состояния, гипопротеинемия, электроимпульсная дефибрилляция.

Симптомы интоксикации не отличаются при использовании разных СГ. Наиболее опасны кардиальные явления интоксикации (50-90 %) – нарушение ритма (начальные признаки: брадикардия, на ЭКГ удлинение интервала PQ, снижение ST, отрицательный Т; вслед за ними возникают узловые и предсердные экстрасистолы, предсердная тахикардия, АВ-блок), возобновление сердечной и появление признаков коронарной недостаточности. Диспепсические явления интоксикации (75-90 %) проявляются анорексией, тошнотой, рвотой, диареей, болями в животе. Неврологические явления (30-90 %) включают утомление, головную боль, мышечную слабость, расстройство зрения (микро- и макропсия, нарушение цветоощущений, появление пятен в поле зрения и т.п.), страх, бред, галлюцинации, судороги. Крайне редко встречаются тромбоцитопения, аллергический васкулит, гинекомастия, бронхоспазм и пр. Подход к лечению интоксикации СГ зависит от степени тяжести отравления ими.

I степень: клинически – небольшая брадикардия; на ЭКГ – удлинение интервала PQ до 0,18-0,2 мс, небольшое снижение S-T. При легкой передозировке препарат может быть кратковременно отменен или только снижена его доза; лечебные мероприятия не требуются.

II степень: клинически – анорексия, тошнота, диарея, увеличивающаяся брадикардия, усталость, головная боль, невралгия (преимущественно нижней части лица); на ЭКГ – АВ-блок I-II степени, резкое снижение S-T, отрицательный Т, экстрасистолы. При средней степени передозировки гликозид необходимо отменить. Лекарства, применяемые в этом случае, можно объединить в несколько групп: 1) препараты, уменьшающие поступление СГ из ЖКТ – рвотные (сироп рвотного корня, поваренная соль); танин, холестирамин, активированный уголь (последние образуют невсасывающиеся комплексы); слабительные (вазелиновое масло, английская и карловарская соль). Их назначают независимо от пути введения СГ, так как и при внутривенном введении они участвуют в энтерогепатической циркуляции; 2) препараты, связывающие СГ, циркулирующие в крови – унитиол, диджибайнд (антитела или их F_ab – фрагменты к дигиталисным гликозидам); 3) препараты калия – калия хлорид, панангин, аспаркам, поляризующие смеси (калия хлорид, инсулин и глюкоза).

III степень: клинически – симптомы сердечной и коронарной недостаточности, неукротимая рвота, “глазные” симптомы, галлюцинации, афазия, судороги; на ЭКГ – предсердные и узловые экстрасистолы, предсердная тахикардия, полный АВ-блок. При тяжелой передозировке СГ необходимо отменить и вместо него назначить другое кардиотоническое средство (например, дофамин, глюкагон). Препараты, используемые для оказания помощи больному в этом случае, объединяют в несколько групп: 1)препараты, связывающие СГ циркулирующие в крови (см. выше); 2)противорвотные – метоклопрамид, домперидон; 3) препараты, устраняющие гиперкалиемию, – инсулин с глюкозой, соли магния. При тяжелом отравлении СГ происходит значимое угнетение Na,K-АТФ-азы в скелетных мышцах и других органах, где этот энзим имеет меньшее сродство к СГ, чем в сердце и ЦНС. Поэтому возникает гипокалигистия и гиперкалиемия (больше 5,5 ммоль/л), которые нарушают сердечную деятельность; 4)препараты, снижающие в крови и миокарде концентрацию кальция, угнетающего активность мембранной Na,K-АТФ-азы – натрия цитрат, трилон Б; 5)препараты, устраняющие симптомы интоксикации, в первую очередь аритмии – дифенилгидантоин (дифенин), атропин, лидокаин, верапамил; и другие симптомы: гипоксию – оксигенотерапия; судороги, бред, галлюцинации – фенобарбитал и аминазин; гипотонию – мезатон и т.п.