Антиангинальная терапия

К препаратам антиангинального действия относят ББ, АК, нитраты и нитратоподобные препараты, а также миокардиальные цитопротекторы. Согласно Российским рекомендациям по лечению стабильной стенокардии (2004) эти классы лекарственных средств следует назначать именно в такой последовательности.

Бета-адреноблокаторы. ББ оказывают антиангинальное действие, уменьшая адренергическое влияние на сердце, благодаря чему снижаются ЧСС, систолическое АД, реакция ССС на физическую и эмоциональную нагрузку. Предпочтение следует отдавать селективным ББ, без внутренней симпатомиметической активности, длительного действия. На фоне лечения ББ в покое ЧСС не должна превышать 50-60 ударов в минуту (< 50 уд/мин. у больных с тяжелой стенокардией, если лечение хорошо переносится и не возникает тяжелых нарушений АВ-проводимости). Абсолютным противопоказанием к назначению ББ является бронхиальная астма. ХОБЛ являются относительным противопоказанием и можно осторожно использовать высокоселективные ББ (небиволол, бисопролол). Наиболее частые побочные эффекты ББ: синусовая брадикардия, АВ блокада, артериальная гипотония, слабость и ухудшение переносимости физической нагрузки.

Антагонисты кальция. Дигидропиридиновые АК не влияют на сократимость, атриовентрикулярную проводимость и вызывают периферическую вазодилятацию. Антиангинальное действие дигидропиридинов имеет определенное сходство с эффектом нитратов. Их можно использовать, когда нитраты плохо переносятся, а также при стенокардии Принцметала. Дигидропиридины короткого действия (прежде всего обычный нифедипин) вследствие вазодилятации, повышают симпатический тонус и могут вызвать рефлекторную тахикардию, что крайне нежелательно для больных ИБС. Поэтому показаны пролонгированные дигидропиридины: амлодипин, ретардная форма фелодипина, нифедипин ГИТС (Осмо-Адалат). В исследовании ACTION была доказана антиангинальная эффективность, безопасность, улучшение качества жизни и отсутствие отрицательного влияния на прогноз больных стабильной стенокардией нифедипина ГИТС. В исследовании CASIS (Canadian Amlodipine/atenolol in Silent Ischemia Study) проведено сравнение антиишемических эффектов амлодипина (10 мг/сутки), атенолола (100 мг/сутки) и их комбинации у 100 больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения. По результатам исследования амлодипин превосходил атенолол по переносимости и влиянию на толерантность к физической нагрузке, но менее эффективно подавлял ишемию миокарда (по данным 48-часового мониторирования ЭКГ частота эпизодов ишемии миокарда под влиянием амлодипина уменьшилась на 28 %, атенолола – на 57 %, при комбинированной терапии – на 72 %). Интересно отметить, что в данном исследовании из-за развития побочных эффектов плацебо пришлось отменить в 3,1 % случаев, амлодипин – в 2 % и атенолол – в 14,6 %.

Недигидропиридиновые АК (верапамил и дилтиазем) обладают отрицательным инотропным, хронотропным и дромотропным действием, что обуславливает их антиангинальное действие и сближает их с ББ. Они эффективны при наджелудочковых тахиаритмиях, но противопоказаны при синдроме слабости синусового узла, нарушенной атриовентрикулярной проводимости и ХСН. Их можно использовать при противопоказаниях для ББ.

Нитраты и нитратоподобные соединения (донаторы оксида азота). Вазодилатирующий эффект органических нитратов реализуется за счет метаболической трансформации их в NO (эндотелиальный релаксирующий фактор). Под влиянием нитратов происходит венодилатация, вследствие этого уменьшается венозный возврат к сердцу, снижается преднагрузка и потребность миокарда в кислороде. Также нитраты умеренно расширяют артериолы в большом и малом кругах кровообращения, что снижает посленагрузку на оба желудочка сердца и в итоге устраняется спазм коронарных сосудов.

Из группы нитратов во всем мире используются нитроглицерин, изосорбид динитрат и его метаболит – изосорбид-5-мононитрат. Существуют различные лекарственные формы нитратов:

1. Всасывающиеся через слизистую оболочку рта – таблетки нитроглицерина для приема под язык, аэрозоли нитроглицерина (нитроминт) и изосорбида динитрата (изо мак спрей, изокет аэрозоль);

2. Всасывающиеся в ЖКТ – таблетки и капсулы изосорбида динитрата (изокет, кардикет), изосорбида-5-мононитрата (оликард,, моночинкве), нитроглицерина пролонгированного действия (нитронг, сустак);

3. Для накожного применения – мази (нитро) и пластыри с нитроглицерином (нитродиск) или изосорбидом динитратом (изокет мазь);

4. Для внутривенного введения – растворы нитроглицерина (нитростат, перлинганит) и изосорбида динитрата (изокет, изодинит).

Кроме того, различают препараты изосорбида динитрата короткого действия (длительность действия 2-5 часов) - нитросорбид, изодинит, изо мак и пролонгированного действия (длительность действия до 12 часов) - кардикет, изокет, кардонит, кардикет ретард. Также есть препараты изосорбида мононитрата короткого действия (длительность действия 8-12 часов)– моно мак, эфокс, моночинкве, оликард и пролонгированного действия (длительность действия 18-24 часа) – моно мак депо, эфокс лонг, моночинкве ретард.

Наибольшей популярностью как с целью купирования, так и для профилактики прогнозируемого приступа стенокардии пользуются сегодня оральные (трансбуккальные) формы нитратов, которые проникают в кровоток через слизистую рта (таблетки, пластинки, аэрозоль). Аэрозоль имеет преимущества перед таблетками, так как быстрее всасывается и быстрее начинает действовать. Кроме того, препарат в аэрозольной упаковке герметичен и поэтому дольше (до 3 лет), чем таблетки (до 1 месяца), сохраняет активность.

Из препаратов, принимаемых внутрь, наибольшей эффективностью обладают ретардированные формы изосорбида динитрата и его метаболита изосорбида-5- мононитрата. Изосорбид динитрат более стабилен, чем нитроглицерин. Он эффективен как при сублингвальном применении, так и при приёме внутрь для профилактики приступов стенокардии. Хотя в последнем случае эффект развивается медленнее, он сохраняется на протяжении нескольких часов (у ретардных форм до 12 ч). Активность изосорбида динитрата обусловлена действием его метаболитов, из которых наиболее важен изосорбид мононитрат. Лекарственные формы депо-нитроглицерина (сустак, нитронг, нитрогранулонг и т.п.), принимаемые перорально, характеризуются низкой биодоступностью, не имеют никаких преимуществ перед изосорбидом динитратом и во многих странах вообще не используются. Изосорбид-5-мононитрат по эффективности сопоставим с изосорбидом динитратом, но может быть предпочтительным для больных с печеночной и почечной патологией. Даже у больных, находящихся на гемодиализе, а также у больных циррозом печени фармакокинетика изосорбид-5-мононитрата практически не отличается от таковой у здоровых лиц. Однако индивидуальные различия в эффективности нитратов определяются не только и не столько различиями в печеночном метаболизме, сколько различиями в чувствительности к ним на уровне рецепторов. Поэтому индивидуальная вариабельность эффективности изосорбид-5-мононитрата оказалась почти такой же, как и изосорбида динитрата.

В тех случаях, когда приём нитроглицерина и изосорбида динитрата под язык не оказывает необходимого действия (например, при инфаркте миокарда, тяжёлой ишемии), нитраты могут быть введены внутривенно. Этот способ введения также используют при лечении острой левожелудочковой недостаточности. Специфичными и сравнительно частыми побочными эффектами нитратов являются головная боль, покраснение лица, чувство жара, ортостатическая артериальная гипотензия, привыкание (толерантность), а при резком прекращении приема - синдром рикошета (отмены). Привыкание к нитратам связывают со снижением уровня сульфгидрильных групп, необходимых для превращения нитратов в активную форму – оксид азота. Каких-либо различий в выраженности развития привыкания к разным препаратам из группы нитратов не отмечено, привыкание к изосорбид-5-мононитрату развивается в такой же степени, как и к изосорбиду динитрату. У большинства больных при регулярном приеме нитратов эффект ослабевает, но остается клинически значимым (частичное привыкание). Примерно у 10-15 % больных при регулярном приеме нитратов их эффект может полностью исчезнуть (полное привыкание). Примерно у такого же процента больных эффекта привыкания не наблюдается (отсутствие привыкания). Во избежание привыкания нитраты назначают прерывисто, делая перерывы в лечении не менее чем на 6-8 часов. Необходимо соблюдать осторожность при использовании лекарственных форм нитратов, на фоне применения которых могут отмечаться периоды быстрого спада концентрации препарата в крови с развитием синдрома отмены (например, при снятии на ночь трансдермального пластыря с нитроглицерином). Во время прерывистого назначения таблетированных пролонгированных форм изосорбид-5-мононитрата признаков синдрома отмены (ночные приступы стенокардии, снижение переносимости физической нагрузки в утренние часы) не было зарегистрировано.

При стенокардии напряжения I ФК назначают только короткодействующие нитраты при приступах и в ситуациях, когда возможно их возникновение. Обычно за 5-10 мин до предполагаемой физической нагрузки, вызывающей приступ, дают нитроглицерин под язык. При стенокардии напряжения II ФК, если приступы возникают более 3-4 раз в неделю, наряду с короткодействующими (при неэффективности ББ) показаны нитраты пролонгированного действия (внутрь или в виде мази). При стенокардии напряжения III ФК нитраты принимают постоянно в течение дня – ассиметричный прием с безнитратным периодом в 5-6 часов. Для этого используют пролонгированные формы изосорбид-5-мононитрата. При стенокардии напряжения IV ФК, когда приступы стенокардии могут возникать и в ночное время, нитраты назначают так, чтобы обеспечить их круглосуточный эффект и, как правило, в комбинации с другими антиангинальными препаратами, в первую очередь ББ.

В качестве альтернативы нитратам может рассматриваться препарат из группы сиднониминов - молсидомин (корватон, диласидом). Так же как и нитраты, молсидомин способен отщеплять молекулу оксида азота (NO) - эндогенного эндотелийзависимого релаксирующего фактора и оказывает сходные с нитратами гемодинамические эффекты. Однако при использовании молсидомина образование оксида азота тиолонезависимо, и он обладает более избирательным, чем нитраты, периферическим венодилатирующим действием. Молсидомин является пролекарством (SIN-10) и, попадая в организм, он превращается в активный метаболит (SIN-1), который самопроизвольно трансформируется в метаболит SIN-1A с освобождением NO без участия ферментов-тиолов, которые со временем истощаются (с этим связывают развитие толерантности к нитратам). Молсидомин также уменьшает адгезию и агрегацию тромбоцитов (подавляет синтез тромбоксана А2), обладает некоторым анальгетическим эффектом (по химической структуре похож на морфин). Длительность действия до 6-8 часов.

Антиангинальная активность молсидомина доказана в контролируемых исследованиях, однако так же, как и нитраты, он не оказывает влияния на прогноз больных ИБС. В исследовании ACCORD сравнивались эффекты молсидомина и дилтиазема у 700 больных, перенесших транслюминальную ангиопластику. Оценивалась шестимесячная летальность, частота рестенозов и изменение просвета коронарных артерий при повторной коронарографии через полгода. Анализ результатов показал, что молсидомин в большей степени увеличивает просвет коронарных артерий, уменьшает частоту рестенозов по сравнению с дилтиаземом, но не влияет на прогноз жизни коронарных больных.

Молсидомин может вызывать незначительную артериальную гипотензию, как правило, не приводящую к тахикардии, и реже, чем нитраты, вызывает головную боль. Толерантность к нему развивается медленно, редко может наблюдаться синдром «обкрадывания». Так же, как и органические нитраты его прием несовместим с приемом ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа, к которым относятся сидленафил (виагра), тадалафил (сиалис) и варденафил (левитра), применяемые при часто сочетающейся с ИБС эректильной дисфункции у мужчин. Таким образом, молсидомин имеет те же показания, что и нитраты, но может использоваться при их непереносимости или быстром развитии толерантности к ним.

Критерии оценки эффективности и безопасности применения нитратов

Клинические: мониторирование АД и ЧСС; учет динамики состояния больного и нежелательных реакций на препарат.

Лабораторные: определение активности трансаминаз в крови (для оценки функции печени); определение биохимических маркеров ишемии миокарда (креатин-фосфокиназы, изоэнзима МВ, креатинфосфокиназы, аспартатаминотрансферазы и др.).

Инструментальные: суточное мониторирование ЭКГ и регистрация ЭКГ во время физических нагрузок; коронарография, сцинтиграфия, вентрикулография, эхокардиография; тонометрия (измерение внутриглазного давления).

Миокардиальные цитопротекторы. Из представителей этой группы наиболее изученным препаратом с доказанным антиангинальным действием является триметазидин (Предуктал). Механизм его действия связан с подавлением бета-окисления жирных кислот и усилением окисления пирувата в условиях ишемии, что помогает сохранить в кардиомиоцитах необходимый уровень АТФ, снизить внутриклеточный ацидоз и избыточное накопление ионов кальция. Противоишемический и антиангинальный эффекты триметазидина (в виде монотерапии и в комбинации с традиционными антиангинальными средствами) подтверждены в контролируемых рандомизированных исследованиях (TEMS, TIBET, IMAGE). Однако не все данные по триметазидину являются оптимистичными. Ярким примером доказательной медицины, когда ожидаемый эффект лекарства и реальные результаты оказались диаметрально противоположными, является исследование EMIP-FR (опубликовано в 2000 г), в котором изучалось влияние триметазидина (внутривенное введение в течение 48 часов) на смертность больных острым ИМ. Всего в исследование были включены 19 725 больных: 9871 получали триметазидин, 9854 - плацебо. Тромболитики применены у 11 039 (56 %) больных, остальным (8686, или 44 %) по различным причинам тромболитики не вводили. Длительность наблюдения составила от 35 суток до 39 месяцев. Первичной конечной точкой была смерть от любой причины в течение 35 суток. Предполагалось, что триметазидин, который согласно экспериментальным данным уменьшает эффекты окислительного стресса, снизит смертность больных ИМ, подвергнутых тромболитической терапии. В группе больных, где использовалось сочетание тромболизис+триметазидин, обнаружилась тенденция к более высокой смертности, чем в группе тромболизис+плацебо. В группе, где тромболизис не проводился, смертность была несколько выше у больных в группе плацебо, чем в группе триметазидина. Таким образом, триметазидин не имеет преимуществ по сравнению с плацебо у больных острым ИМ в отношении смертности в течение как 35 дней, так и более длительного наблюдения.

Существует пролонгированная форма триметазидина (Предуктал МВ), которая в отличие от обычного триметазидина может назначаться 2 раза в сутки на любом этапе терапии для усиления антиангинального эффекта ББ, АК и нитратов. Несмотря на то, что нет доказательств положительного влияния триметазидина на прогноз больных ИБС, его важным достоинством является отсутствие влияния на гемодинамику и специфичных побочных эффектов. Триметазидин может использоваться больными со стенокардией на фоне артериальной гипотонии, когда другие антиангинальные препараты (ББ, АК и нитраты) назначать затруднительно из-за их гипотензивного эффекта.

Селективные ингибиторы ионного тока If. В конце 2005 года был зарегестрирован и разрешен для клинического применения первый препарат нового класса антиангинальных средств - If ингибиторов избирательного и специфического действия ивабрадин (Кораксан). If ток связан с работой f-каналов, находящихся в пейсмейкерных клетках и относящихся к семейству активируемых гиперполяризацией цАМФ-зависимых ионных каналов. Ингибирование ивабрадином If тока происходит только в сино-атриальном узле и приводит к замедлению ЧСС без снижения сократительной способности ЛЖ. Ивабрадин прежде всего показан больным, у которых необходимо избегать назначения ББ вследствие АВ-блокады, перемежающейся хромоты, бронхиальной обструкции, вазоспастической стенокардии или непереносимости. В сравнительных исследованиях было показано, что лечение ивабрадином сравнимо по антиишемическим эффектам с терапией атенололом; не изменяет какие-либо электрофизиологические показатели; не вызывает развитие или ухудшение течения желудочковых аритмий. Наиболее часто встречающимися побочными явлениями при приеме ивабрадина были зрительные симптомы (фотопсии) в виде коротких эпизодов увеличения яркости восприятия в ограниченных полях зрения. Указанные симптомы были дозозависимыми, слабовыраженными и встречались менее чем у 2 % лиц, получавших ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза в сутки. Все эти симптомы разрешились спонтанно при продолжении терапии или после ее отмены.

В настоящее время проводится исследование BEAUTIFUL, в котором изучается влияние присоединения ивабрадина к стандартной терапии больных ИБС и ХСН на фоне низкой фракции выброса (<40 %) на отдаленный прогноз. Согласно выдвинутому предположению, назначение ивабрадина приведет к снижению риска развития ССО и улучшению выживаемости больных с ХСН на фоне ИБС.