Критерии эффективности и безопасности применения тромболитиков

Клинические: обнаружение спонтанных крово­из­ли­яний в мягкие ткани, внутренние органы, полости; кишечные, маточные и легочные кровотечения, длительные кровотечения из мест травм.

Лабораторные: а) определение активности тестов фибринолизина: общая фибринолитическая активность при 10-кратном разведении цельной крови: спонтанный лизис сгустков (%), эуглобулиновый тест; каолининдуцирующий (фактор Х-зависимый) лизис; тромбоэластограмма; б) определение фибриногена в плазме крови (критический уровень 100 мг %); г) выявление фибриномономерных комплексов: тест скле­и­ва­ния стафилококков, паракоагуляционные тесты (этаноловый, про­та­ми­нсульфатный, ортофенантролиновый), обнаружение продуктов деградации фибрина и фибриногена; д) анализ мочи на эритроциты и кала на скрытую кровь.

Инструментальные: ультразвуковое и ангио­гра­фи­чес­кое обнаружение тромба.

Гепарин. Совместное применение гепарина и стрептокиназы не обязательно. Введение альтеплазы сочетают с внутривенным введением стандартного гепарина в течение 24-48 часов. Спустя час после окончания тромболитической терапии начинают плановую антикоагулянтную терапию гепарином в/в круглосуточно с помощью инжекторной системы через периферический микрокатетер в начальной дозе 60 ЕД/кг/ч болюсно, затем постоянно внутривенно под контролем АЧТВ с титрованием дозы (АЧТВ должно превышать нормальные показатели в 1,5–2 раза). Терапия гепарином показана также для профилактики системных тромбоэмболических осложнений у больных высокого риска (обширный ИМ, предшествующие эпизоды артериальных тромбоэмболий, тромб в полости ЛЖ, мерцательная аритмия, кардиогенный шок). Больным с СН, надолго ограниченной подвижностью или другими свидетельствами высокого риска тромбоза вен нижних конечностей, не получающих антикоагулянты по другим показаниям, для профилактики назначается подкожно гепарин в низкой дозе, по крайней мере до прекращения постельного режима.

Бета-адреноблокаторы следует использовать всем больным ИМ, не имеющим противопоказаний (систолическое АД ниже 100 мм рт.ст., AВ-блокады II–III степени, ЧСС менее 50 в минуту, бронхолёгочная обструкция, умеренная и тяжелая СН). Вместе с тем, способность ББ уменьшать смертность и частоту повторных ИМ может быть важнее риска возможных осложнений, даже в случае наличия бронхиальной астмы нетяжелого течения, инсулинзависимого СД и увеличения интервала PQ>0,24с. В этих случаях показано введение кардиоселективного короткодействующего ББ в низких дозах под строгим наблюдением (например, метопролола или эсмолола). Цель лечения – уменьшение ЧСС. Прекратить увеличение дозы и при необходимости уменьшить ее следует при ЧСС<50 в 1 мин, САД<90 мм рт.ст. или если снижение АД сопровождается ухудшением клинического состояния, при появлении или усугублении нарушений проводимости, симптомов СН или бронхообструкции (в последнем случае препарат следует отменить).

Нитраты используют при острых проявлениях СН, сохранении ишемии миокарда или АГ; их назначение всем больным не рекомендуется. Если первоначальный прием нитроглицерина под язык не привел к исчезновению симптомов, целесообразно начать внутривенную инфузию нитроглицерина. Доза препарата увеличивается каждые 5-10 мин до исчезновения клинических симптомов и снижения среднего АД на 10 % при исходном нормальном АД и до 30 % при АГ (при этом систолическое АД не должно быть <90 мм рт.ст. или уменьшиться >30 мм рт.ст. от исходного).

В исследовании ISIS-4 участвовали 58050 больных, доставленных в стационар в течение первых 24 часов после начала клинической симптоматики. Пациентам назначали пероральную форму изосорбида мононитрата с контролируемым высвобождением – начальная доза 30 мг, последующее титрование до 60 мг в сутки, или плацебо в течение четырех недель. Зафиксировано недостоверное уменьшение смертности на 35 день на 3 %. Терапия пероральными нитратами позволяла снизить интенсивность болевого синдрома, не влияла на частоту развития кардиогенного шока, ассоциировалась с головной болью и гипотензией, требовавших прекращения терапии нитратами.

В исследование GISSI-3 были включены 19 394 больных, доставленных в стационар в первые 24 часа после появления клинических симптомов. Больные получали или внутривенную инфузию нитроглицерина с дальнейшим переходом на трансдермальные формы или обычную терапию. В группе нитратов общая смертность недостоверно уменьшилась на 6 % и достоверно снизилась частота постинфарктной стенокардии и кардиогенного шока. При общем анализе всех исследований (81908 больных), посвященных применению нитратов при остром ИМ без их разделения на внутривенные и оральные формы, выявлено уменьшение 30-дневной смертности в группе нитратов на 5,5 %.

Вместе с тем, менее представительные, но более длительные исследования MSMI (1072 пациента) и MDPIT (1779 пациентов) показали, что длительный прием нитратов после ИМ приводит к существенному ухудшению прогноза у этих больных. Нитраты противопоказаны при гиповолемии, систолическом АД<90 мм рт.ст., выраженной тахикардии, ЧСС<50 в 1 мин, подозрении на ИМ правого желудочка, применении в предшествующие 24 часа силденафила (Виагра), варденафила (Левитра) и тадалафила (Сиалис) в предшествующие 48 ч (усиливают гипотензивное действие нитратов и сочетание с ними может привести к летальному исходу).

ИАПФ. В ранние сроки ИМ ИАПФ необходимы всем больным без противопоказаний (систолическое АД<100 мм рт.ст. или его снижение >30 мм рт.ст. от исходного, выраженная почечная недостаточность, двусторонний стеноз почечных артерий, гиперчувствительность). Лечениеначинают с низкой дозы перорально, постепенно увеличивая ее до рекомендуемой (или максимально переносимой)в ближайшие 24-48 ч. Например, зофеноприл с первых суток 7,5 мг 2 р/сутки доводя до 30 мг 2 р/сутки; каптоприл сначала 6,25 мг, при хорошей переносимости через 2 часа 12,5 мг, затем через 10-12 ч 25 мг и целевая доза 50 мг 2-3 р/сутки; лизиноприл сначала 2,5 мг, затем 5 мг через 24 ч, затем при хорошей переносимости 10 мг 1 р/сутки; эналаприл сначала 2,5 мг 2 р/сутки, затем 10 мг 2 р/сутки. Длительность первоначального лечения должна составлять как минимум 4-6 недель.

Первым крупным исследованием по использованию ИАПФ у пациентов, перенесших ОИМ, был протокол SAVE с каптоприлом.В этом исследовании впервые было показано, что каптоприл (по 50 мг 3 раза в сутки) при лечении пациентов, имевших после острого ИМ дисфункцию левого желудочка (фракция выброса – ФВ < 40 %), достоверно снижает общую смертность (на 19 %), сердечно-сосудистую смертность (на 21 %), число госпитализаций из-за обострения ХСН (на 22 %) и частоту повторных ИМ (на 25 %). Несмотря на столь явный эффект каптоприла, открытым оставался вопрос, а можно и нужно ли назначать ИАПФ больным, которые не имеют нарушения функции левого желудочка после острого ИМ? А ведь именно такие пациенты составляют большинство. Ответ на этот вопрос был частично получен в самом крупном исследовании ISIS-4, включившем 58050 больных. Всем больным, поступавшим в клинику с подозрением на ОИМ, независимо от его локализации и величины, начиная с 1-го дня на 5 недель назначали каптоприл (по 50 мг 2 раза в сутки). В итоге лечение каптоприлом больных даже с подозрением на острый ИМ позволило достоверно снизить риск смерти на 7 % и предотвратить 6 смертей при лечении 1000 больных. Именно после завершения этого исследования каптоприл первым из ИАПФ был зарегистрирован для лечения острого ИМ. Затем последовали успешные исследования с рамиприлом (AIRE), лизиноприлом (GISSI-3), зофеноприлом (SMILE) и трандолаприлом (TRACE). Отдельный интерес представляет исследование FAMIS, в котором фозиноприлприменяли больные, перенесшие острый ИМ и не имевшие никаких признаков левожелудочковой дисфункции (ФВ>45 %). Даже в этой группе пациентов наименьшего риска фозиноприл оказался весьма эффективным и достоверно снижал риск смерти и развитие выраженной ХСН (III-IV ФК) на 36,2 %.

БРА (валсартан или кандесартан) можно назначить при непереносимости ИАПФ.

Антагонисты альдостерона (спиронолактон) используют как дополнение к ИАПФ у больных с фракцией выброса менее 40 % в сочетании с СН или СД (более подробно в главе 3).

Антагонисты кальция в ранние сроки ИМ применять не рекомендуется. Короткодействующие производные дигидропиридина (нифедипин и др.) противопоказаны.

Непрямые антикоагулянты – варфарин и аценокумарол (синкумар), фениндион (фенилин), этилбискумацетат (неодикумарин, пелентан) -рекомендуются при наличии тромба в полости левого желудочка (как минимум на 3 месяца), больших участков акинезии левого желудочка и сохранении мерцательной аритмии. Больным с аллергией на АСК непрямые антикоагулянты можно использовать для вторичной профилактики ИМ (моложе 75 лет с низким риском кровотечения), когда есть возможность контролировать гемостаз.

Пероральные непрямые антикоагулянты являются антагонистами витамина К, нарушают синтез в печени протромбина и других (VII, IX, X) факторов свёртывания крови. Для развития полного антикоагулянтного эффекта необходимо ≥ 4 суток. По этой причине при необходимости достижения быстрого антикоагулянтного эффекта дополнительно применяют гепарин, а в случае прекращения ранее проводившейся гепаринотерапии непрямые антикоагулянты назначают за 1 сутки до отмены гепарина. Варфарин обеспечивает наиболее стабильное антикоагулянтное действие, лучше всего изучен и является препаратом выбора. В меньшей степени это относится к аценокумаролу. Фениндион отличается высокой токсичностью, антикогулянтный эффект этилбискумацетата неустойчив, поэтому эти антикоагулянты, по возможности, не стоит использовать.