Введение. Великий врач и философ средневековья Филипп Аурелиус Парацельс писал: «..число болезней, которые происходят от некоторой неизвестной причины

Великий врач и философ средневековья Филипп Аурелиус Парацельс писал: «..число болезней, которые происходят от некоторой неизвестной причины, превышает премного те болезни, которые происходят от медицинских причин, и для таких болезней наш врач не знает лекарств, поскольку, не зная причин, невозможно с болезнью справиться. Все, что врачи могут осмотрительно делать, это наблюдать больного и делать догадки, а пациент должен быть доволен, что предписанная медицина не делает ему вреда и не мешает его выздоровлению. Самые лучшие врачи это те, кто делает наименьшее зло. Но, к несчастью, некоторые отравляют своих пациентов ртутью, другие делают им кровопускания, доводящие больных до смерти. Есть такие врачи, в которых премногая ученость начисто вытесняет всякий здравый смысл, а другие врачи гораздо больше заботятся о своих доходах, нежели о здоровье своих пациентов. Болезнь не может приспосабливаться к знаниям врача; скорее, наоборот, врач должен понять причины болезни. Врач должен быть слугой Природы, а не ее врагом. Он должен вести и направлять ее в борьбе за жизнь и не воздвигать препятствия на пути к выздоровлению».

Эти слова Парацельса как никогда актуальны и в наше время. Современному врачу необходимо уметь выбрать эффективное лечение среди десятков немедикаментозных методов и сотен лекарственных препаратов. Современный фармакологический рынок насыщен множеством лекарственных препаратов, причем одно и то же лекарство может иметь десятки разных торговых наименований. Многие врачи не представляют, чем различаются препараты, которые, согласно номенклатуре, называют патентованными (оригинальными) и непатентованными (генерическими или дженериками).

Оригинальный препарат имеет длительную историю, которая начинается с синтеза химической молекулы, продолжается в доклинических исследованиях на нескольких видах животных и завершается клиническими испытаниями. На создание оригинального препарата уходят годы исследований и расходы на сумму более 500 млн. долларов США. Такой оригинальный препарат защищают патентом, который действует обычно в течение 10 лет.

Непатентованный препарат в любом случае является результатом копирования оригинала. Фирмы-изготовители дженериков ждут, когда кончится срок патентной защиты оригинального препарата, и начинают производить его аналог. Создание дженерика - гораздо более простой процесс, чем создание оригинального препарата, поэтому дженерики намного дешевле, чем оригинальные препараты. Необходимые для регистрации дженерика документы включают доказательство подлинности субстанции, основные сведения о фармацевтических свойствах препарата, а также результаты исследования его биоэквивалентности (доказательство того, что копия обладает свойствами оригинала). Как правило, испытуемый препарат назначают 24-м здоровым добровольцам и используют чувствительный количественный метод для получения кривой, отражающей концентрации активного вещества в крови.

Таким образом, дженерики могут отличаться по своим фармакокинетическим или фармакодинамическим свойствам от оригинальных препаратов. Качество дженерика не подвергается повторной проверке в ходе длительного применения, а потому технология его производства не всегда точно соответствует оригинальной патентованной технологии. Кроме того, в разработке и получении готового препарата могут быть задействованы производства многих стран. На стоимость сырья часто приходится более 50 % себестоимости производства дженерика, что может подтолкнуть производителей к поискам дешевых, а потому нередко низкосортных лекарственных субстанций с целью обеспечить конкурентно привлекательные цены. Во многих случаях активное вещество изготавливается в Китае или Индии, а готовая лекарственная форма – в других странах. Поэтому, исследования биоэквивалентности дженерика не гарантируют его долгосрочной клинической эффективности и безопасности. Предполагается, что качество дженериков вариабельно; выше качество тех препаратов, которые производятся известными и авторитетными изготовителями, чем тех, которые изготовляют малоизвестные фирмы. Принятое на себя изготовителем дженерика обязательство провести сравнительное клиническое исследование (клиническая биоэквивалентность), несомненно является признаком качества этого препарата.

В Европе доля дженериков среди назначаемых пациентам препаратов широко варьирует – от ничтожной в Швейцарии до более чем 50 % в других странах. В России проблема выбора эффективной лекарственной терапии усложняется безрецептурным отпуском лекарств в аптеках, рекламой лекарств в средствах массовой информации, отставанием требований к регистрации дженериков от рекомендаций ВОЗ и нормативных положений Европейского Союза. Например, в российских требованиях почти полностью отсутствует описание процессов изготовления фармацевтической субстанции, недостаточно внимания уделяется описанию процессов изготовления готовой лекарственной формы.

Другой проблемой, актуальной для России, является использование в медицинской практике методов лечения или лекарственных препаратов с недоказанной эффективностью. На рубеже 80-90-х годов в англоязычной литературе сформировалась новая область знаний – клиническая эпидемиология, которая разрабатывает научные основы врачебной практики или свод правил для принятия клинических решений. Главный постулат клинической эпидемиологии таков: каждое клиническое решение должно базироваться на строго доказанных научных фактах (evidence-based medicine). Эти доказательства основаны на сравнении с плацебо или с эталонным препаратом соответствующего класса в крупных многоцентровых клинических испытаниях с участием сотен или тысяч пациентов.

Существуют различные определения медицины, основанной на доказательствах. В соответствии с одним из них доказательная медицина – это добросовестное, точное и осмысленное использование лучших результатов клинических исследований для выбора лечения конкретного больного. В поисках ответа на клиническую проблему врач может пользоваться разными источниками информации и получать разнообразные, порой взаимоисключающие факты и рекомендации. Поэтому важнейший принцип научно обоснованной медицинской практики связан с критическим анализом информации: “вес” каждого факта тем больше, чем строже научная методика исследования, в ходе которого факт получен. “Золотым стандартом” считаются рандомизированные контролируемые исследования. Контролируемое исследование предполагает с одной стороны проведение испытания в строгом соответствии с протоколом и под контролем монитора, этического комитета и официальных инстанций, а с другой стороны – наличие контрольной группы пациентов, получающих препарат сравнения. В качестве последнего лучше всего использовать плацебо, что позволяет учесть плацебо-эффект, свойственный многим группам лекарственных средств, и возможность спонтанного (без лечения) улучшения или выздоровления при ряде заболеваний. В некоторых случаях, например, при злокачественных опухолях, артериальной гипертонии, аутоиммунных заболеваниях, провести плацебо-контролируемое исследование невозможно. В подобных ситуациях больным контрольной группы назначают активный препарат, эффективность и безопасность которого доказаны ранее.

Эквивалентность групп сравнения обеспечивает рандомизация. Исследователи обычно последовательно включают больных в испытание и назначают им изучаемый препарат или препарат сравнения в соответствии со списком рандомизационных кодов. При этом ни врач, ни больной не знают, какой именно препарат был назначен (двойное слепое исследование). Крупные исследования обычно проводятся по единому протоколу одновременно в нескольких центрах, которые могут находиться в разных странах мира (многоцентровые международные исследования). Это позволяет ускорить набор больных и быстрее завершить исследование. Кроме того, данные, полученные в крупном международном исследовании, имеют большее практическое значение, так как они применимы к более широкому региону.

Если эффективность лечения была изучена в рандомизированном клиническом исследовании, это еще не означает, что она окончательно установлена. Результаты исследования зависят от его дизайна, выбранной цели, критериев отбора больных, методов диагностики, длительности, числа пациентов и т.д. Неадекватное планирование испытания может сделать бессмысленными полученные данные. Кроме того, условия отбора больных (отсев может достигать 90 % и более) и лечения в клиническом исследовании отличаются от обычной практики (частые визиты к врачу, строгий контроль приверженности к лечению, регулярные лабораторные исследования и т.д.). Тем не менее, реальной альтернативы рандомизированным клиническим исследованиям нет, а адекватное их планирование и современные методы статистического анализа позволяют решить многие проблемы. Индивидуальный врачебный опыт и мнение экспертов или “авторитетов” рассматриваются как не имеющие достаточной научной основы.

Одна из очевидных причин необходимости в доказательной медицине – увеличение объема научной информации, в частности, в области клинической фармакологии. Ежегодно в клиническую практику внедряются все новые и новые препараты. Они активно изучаются в многочисленных клинических исследованиях, результаты которых нередко оказываются неоднозначными, а иногда и прямо противоположными. Одновременно упростился доступ к научной информации. Другая причина – нехватка средств, связанная с ростом расходов на здравоохранение. В этой ситуации среди большого числа лекарственных препаратов необходимо выбрать именно те средства, которые обладают наиболее высокой эффективностью и лучшей переносимостью. Cледует отметить, что новизна или высокая стоимость нового препарата не являются гарантией его более высокой эффективности. В то же время длительный опыт использования того или иного лекарственного препарата также не всегда служит убедительным доводом в пользу дальнейшего его применения. Например, высокая популярность пролонгированных форм нитроглицерина (Сустак и т.п.) или клофелина не означает, что они являются оптимальными средствами лечения стенокардии и артериальной гипертонии соответственно. Проблема рационального расходования средств особенно актуальна для нашей страны, так как, с одной стороны, бюджет российского здравоохранения явно недостаточный, а с другой стороны, продолжают широко использоваться лекарственные препараты, эффективность которых не доказана (или, наоборот, доказана неэффективность) или вызывает сомнение.

Одним из путей разработки новых препаратов является изучение механизмов развития заболевания, которое позволяет определить “мишени” для действия лекарственных веществ. Соответственно, врачи обычно полагают, что препарат, благоприятно влияющий на то или иное звено патогенеза болезни, эффективен в ее лечении. Но на практике мы часто сталкиваемся с обратной ситуацией. Например, одним из основных медиаторов бронхоспазма является гистамин, однако антигистаминные средства малоэффективны в лечении бронхиальной астмы.

В медицине большую роль играет субъективный фактор, в частности личный опыт врача, мнение экспертов и т.п. В определенных ситуациях, например, при выборе антибиотика для эмпирической терапии инфекций, индивидуальный опыт имеет очень важное значение, однако в других случаях он не может принести какой-либо пользы. Пример – применение аспирина с целью вторичной профилактики инфаркта миокарда. Очевидно, что при решении вопроса о целесообразности профилактического лечения врач может ориентироваться только на результаты клинических исследований. Иногда личный опыт приводит к формированию ложных представлений о лекарственном препарате. Например, врачи часто пытаются использовать новые средства при наиболее тяжелых формах болезни. Отсутствие какого-либо эффекта нередко приводит к их полному разочарованию, хотя тот же препарат мог бы оказаться незаменимым средством лечения легких или среднетяжелых форм болезни или пациентов какой-либо определенной группы.

В последние годы отмечается явная тенденция к более широкому использованию проверенных методов лечения, эффективность которых доказана в адекватных клинических исследованиях. Отражением этой тенденции являются попытки стандартизации подходов к лечению распространенных заболеваний (рекомендации по лечению артериальной гипертонии, ВИЧ-инфекции, пневмонии, хронического гепатита и т.д.). Такие подходы могут вызвать критику у сторонников индивидуализированного лечения, однако подобные возражения, вряд ли, обоснованы. Во-первых, рекомендации, как правило, оставляют достаточно широкое поле для маневра (например, рекомендации по лечению гипертонии предполагают выбор средств первого ряда среди семи групп антигипертензивных препаратов), что позволяет обеспечить индивидуальный подход к терапии. И, во-вторых, что самое главное, подобные рекомендации основываются на реальных фактах и исключают широкое использование неадекватных методов лечения.

Принципы медицины, основанной на доказательствах, имеют важное значение для преподавания. Студенты и молодые врачи, не имеющие опыта лечения больных, наиболее подвержены влиянию субъективных факторов, поэтому у них достаточно легко формируются ложные представления о подходах к лечению тех или иных болезней. К тому же учебники обычно устаревают уже к моменту выхода в свет, так как для их подготовки требуется несколько лет, а за этот период многое меняется. Пример – лечение язвенной болезни. Сегодня главное значение в терапии данного заболевания придают воздействию на Helicobacter pylori, в то время как в учебниках 5-10-летней давности отсутствуют даже указания на те препараты, которые стали основой лечения.

Осуществлять выбор препарата, основываясь на авторитете врача, рекламе, клиническом опыте - непозволительно. Клинический опыт и интуиция - необходимые составляющие врачебного искусства. Однако ни один клиницист не может иметь достаточного прямого опыта, чтобы ориентироваться во всем многообразии клинических ситуаций. Эти проблемы решает методология фармакотерапевтического мышления, основанная на принципах доказательной медицины и выраженная в виде алгоритмов принятия решений в каждой конкретной ситуации. Именно алгоритмизация принятия решений позволяет оптимизировать фармакотерапию при отсутствии врачебного опыта или в дополнение к имеющемуся опыту и знаниям. В конечном итоге практика доказательной медицины предполагает сочетание индивидуального клинического опыта и оптимальных доказательств, полученных путем систематизированных исследований.

Главная цель данной работы - помочь студенту и молодому врачу ориентироваться в выборе наиболее эффективных и безопасных лекарственных средств при лечении основных сердечно-сосудистых заболеваний с учетом принципов доказательной медицины. При написании работы использовался материал, изложенный в монографиях, справочниках и статьях по клинической фармакологии ведущих отечественных и зарубежных ученых, а также данные многоцентровых рандомизированных исследований.