Подагра (мочекислый диатез)

У всех позвоночных утилизация азота на первых этапах происходит одинаково. Но конечными продуктами у разных классов животных являются разные вещества. У рыб и водных рептилий выделяется аммиак, и такие животные называются аммониотелическими. Сухопутные рептилии и птицы выделяют преимущественно мочевую кислоту и называются урикотелическими. У млекопитающих утилизация азота идет по двум направлениям – с образованием преимущественно мочевины, а также мочевой кислоты, эти организмы называются уреотелическими.

Основные источники азота - это аминокислоты и нуклеиновые кислоты. Аминокислоты подвергаются переаминированию и окислительному дезаминированию. При этом образуется кетокислота, аммиак и углекислый газ. Аммиак токсичен для организма, в первую очередь, для нервной системы, поэтому он либо выводится с большим количеством воды (рыбы и водные рептилии), либо нейтрализуется в печени с образованием мочевины. Транспорт аммиака осуществляют две аминокислоты – аспарагиновая и глутаминовая. В тканях происходит переаминирование – передача аммиака с любой аминокислоты на определенную кетокислоту, при этом получается либо глутамат, либо аспаргинат. Затем в печени в орнитиновом цикле образуется мочевина. Мочевина малотоксична, хорошо растворима в воде, и может выводиться безболезненно для организма, но с довольно большим количеством жидкости. У млекопитающих так и происходит. У птиц и рептилий конечным продуктом обмена белка является мочевая кислота, хотя некоторое количество мочевины в печени все же образуется. Однако синтез мочевой кислоты требует гораздо больших затрат энергии. Транспортные аминокислоты – аспартат и глутамин – используются для синтеза пуриновых оснований, катаболизм которых завершается мочевой кислотой. Мочевая кислота выделяется в полутвердом виде, поэтому для ее выделения не требуется такого количества воды, как при выведении мочевины. Таким образом, выделяя азотистые продукты, птицы и рептилии экономят воду, но зато тратят много энергии.

Следующий источник азота – нуклеиновые кислоты. Аденин и гуанин у всех животных претерпевают одинаковые изменения и переводятся в мочевую кислоту. Но некоторые млекопитающие не останавливаются на мочевой кислоте, и специальный фермент – уриказа – окисляет мочевую кислоту до аллантоина. Таким образом, у птиц и рептилий мочевая кислота синтезируется при катаболизме и белков, и нуклеиновых кислот. У человека, высших приматов и свиней мочевая кислота образуется только при катаболизме пуринов, и присутствует в крови в малых количествах. У собак, лошадей и других млекопитающих в норме мочевая кислота в крови практически отсутствует. У таких животных урикемия может возникать только при печеночной недостаточности или при наследственных ферментопатиях (как у долматинов).

В водных растворах мочевая кислота в 17 раз менее растворима, чем ее натриевая соль. Гиперурикемия более 1487 мкмоль/л превышает ПР мочевой кислоты в крови и вызывает ее осаждение (Zwart, 1992). Доминирующая форма, в которой мочевая кислота находится в организме, зависит от рН соответствующей физиологической жидкости. В жидкостях с рН ниже 5,75 основной молекулярной формой является мочевая кислота. При рН =5,75 кислота и ее соль присутствуют в эквимолярных количествах. При рН выше 5,75 доминирующая форма – натриевая соль мочевой кислоты. Если содержание уратов или мочевой кислоты в какой-либо жидкости организма превышает их растворимость, то образуются кристаллы. Кристаллы откладываются в мягких тканях, особенно в суставах или вокруг них. Полиморфноядерные лейкоциты фагоцитируют эти кристаллы, и развивается воспалительная реакция.

Первичная гиперурикемия возникает в результате повышения продукции мочевой кислоты или понижения ее секреции (нарушение канальциевой экскреции в почках).

Этиологическими факторами вторичной гиперурикемии могут быть:

- недостаточность глюкозо-6-фосфатазы,

- заболевания, сопровождающиеся миелопролиферацией,

- конкуренция за секрецию мочевой кислоты (увеличение содержания молочной, гидроксимаслянной и ацетоуксусной кислот),

- дегидратация,

- болезни почек, т.е. почечная недостаточность, отравление свинцом, передозировка мочегонных средств.

Характерная особенность подагры – образование кристаллов мочевой кислоты или урата натрия в суставных хрящах и синовиальных оболочках. Кристаллы фагоцитируются клетками, связываются с мембранами лизосом, нарушают их целостность и вызывают выход лизосомальных ферментов в цитоплазму, что ведет к гибели клетки. Высвободившиеся кристаллы повторно фагоцитируются другими клетками, и цикл повторяется. В местах гибели клеток на поверхности кристаллов активируются факторы острого воспалительного процесса. Рецидивы приводят к пролиферации соединительной ткани – подагрическим узлам. У рептилий и птиц, для которых урикемия является нормой, подагра встречается чаще, чем у приматов. Основными причинами подагры у рептилий является обезвоживание и избыток белка в рационе (особенно использование животных белков для растительноядных рептилий). Подагру легко вызвать «экспериментально» при ятрогенной передозировке нефротоксичных препаратов. Выделяют 4 формы подагры: висцеральную, подагру почек, суставную и периартикулярную (Frye, 1991).

Висцеральная подагра – системное заболевание, развивающееся на фоне гиперурикемии, при этом в тканях откладываются либо свободные кристаллы уратов, либо гранулемные образования – тофы. Места типичной локализации у сухопутных рептилий – перикард, печень, корковый слой почек и селезенка, но также и почти любые другие мягкие ткани, включая субгингивальный слой. В нормальных условиях уровень мочевой кислоты в крови даже у урикотеликов не значительно превышает таковой у млекопитающих, редко поднимаясь выше 300 мкмоль/л. Традиционно одной из главных причин подагры считался избыток белков и пуринов в рационе. Однако, по мнению Сьюзен Донахью, которая является крупнейшим специалистом в США по кормлению рептилий, белка в рационе нужно несколько больше, чем считалось ранее, и здесь скорее играет роль состав аминокислот (Rosenthal, et al, 2000). Вызвать подагру у растительноядной рептилии можно только скармливая ей в больших количествах животный белок плохого качества (например, собачий и особенно, кошачий корм), что все же происходит довольно редко. При использовании рационов, богатых аминокислотами, особенно D-серином, гиперурикемия возникает даже у аммониотеликов, таких, как мисиссипские аллигаторы (до 70 мг/дл). У аллигаторов, кроме того, парентеральное введение серина, теофиллина и инсулина в сочетании с холодом и обезвоживанием моделирует висцеральную подагру (Coulson, Hernandez, 1964).

Подагрическое поражение почек встречается как самостоятельная нозология, но чаще регистрируется при висцеральной подагре. У млекопитающих при первичной подагре примерно в 75% случаев развивается поражение почек. При гиперурикемии здоровые почки выделяют в 3-5 раз больше мочевой кислоты, чем в норме. При этом концентрация мочевой кислоты или урата в моче может стать критической, тогда в канальцах образуются кристаллы, происходит закупорка большого числа собирательных трубок, функция почек нарушается с последующей олигурией. Полная блокада при подагре встречается редко. Вероятность образования кристаллов увеличивается по мере концентрирования мочи, следовательно, весьма вероятно появление камней в почечных лоханках или в мочевом пузыре. Накопление уратов в собирательных трубках почек способствует возникновению вторичной инфекции и развитию пиелонефрита, который может перейти в хроническую фазу с развитием почечной недостаточности. У рептилий подагра почек редко напрямую связана с гиперурикемией. Считается, что главное условие для осаждения уратов в почечных канальцах – дегидратация. Тем не менее, обезвоживание в большей степени влияет на клубочковую фильтрацию, которую снижает воротная система почек при дефиците жидкости. Так как мочевая кислота удаляется путем активной секреции, обезвоживание непосредственно не влияет на выделение мочевой кислоты. Здесь, по-видимому, главную роль играет два процесса. При хроническом обезвоживании моча концентрируется и остается в мочевом пузыре. Это снижает не только перфузию почки на уровне клубочка, но и ток жидкости в собирательных трубках. Таким образом, секреция мочевой кислоты продолжается, а ее удаления в тубулярной системе не происходит. В таких случаях следует закупорка канальцев и разрыв гломерул – довольно специфическая патология, которую можно было бы назвать поликистозной тубулопатией. Эта патология, по-видимому, наиболее характерна для неправильно перезимовавших сухопутных черепах. Второй механизм – нарушение активной секреции мочевой кислоты в связи с дисфункцией базальных мембран почечных канальцев. Чаще всего это происходит из-за метаболической минерализации. Эта патология, по-видимому, более характерна для игуан. Тем не менее, при нарушении перфузии почки уровень мочевой кислоты в крови может оставаться низким, так как она продолжает выводиться из циркуляции. А вот при нарушении секреции уровень мочевой кислоты в крови обязательно должен повышаться, а этого у игуан как раз чаще всего не происходит. Значит, этиология здесь комплексная, а кроме того, у игуан мы также неоднократно встречали поликистозные изменения в почках, как и у черепах. Помимо обезвоживания на аккумуляцию мочевой кислоты в крови влияют и другие факторы, снижающие СКФ, особенно холод и хронический стресс. Стресс в фазе истощения кортикостероидов характеризуется резким снижением СКФ, так как именно кортикостероиды отвечают за «включение» клубочковой фильтрации после эпизодов, вызвавших ее снижение воротной системой почек. Аккумуляция уратов в просвете почечных канальцев может усиливаться при десквамации и некрозе тубулярного эпителия. У крокодилов, например, это происходит при хроническом гиповитаминозе А. Этим же действием обладают тубулярные яды и многие нефротоксические препараты. Ятрогенная передозировка аминогликозидов (например, назначение рептилиям гентамицина по схеме для собак) вызывает у них первичную подагру, но чаще всего, как это ни странно, висцеральную, а не собственно почечную (Jacobson, 1976; Montali, et al, 1979). Исходом всех этих состояний становится подагра почек, которая, как мы выяснили, может быть и первичной, и вторичной.

Суставная и периартикулярная формы подагры встречаются в основном у сухопутных черепах, реже у взрослых игуан и старых хамелеонов. У черепах преимущественно поражаются коленные, локтевые и челюстные суставы, у ящериц – интертарзальные, интеркарпальные и метафалангеальные суставы. Это заболевание сопровождает висцеральную подагру, а самостоятельно проявляется как идиопатическая патология, обычно не связанная с гиперурикемией. Предрасполагающие факторы в этом случае – низкие температуры и хроническое обезвоживание. У игуан развитию суставной подагры, по-видимому, все же способствует избыток пуринов и животного белка в рационе (Frye, 1991). К растительным кормам, содержащим избыток пуринов, относится спаржа, цветная капуста, зерна и проростки злаков, горчица и грибы. Поскольку это самая распространенная форма подагры у игуан, здесь может иметь место патогенез, характерный и для других форм подагры. Болезнь проявляется в виде отека и уплотнения суставов. Дифференцировать эту форму подагры следует с септическим артритом и ложной подагрой, но последняя у рептилий редко поражает суставы, и в случае кальцинозов депозиты кальция хорошо видны на рентгенограмме.

Собственно ураты рентгенонегативны, но при дистрофической кальцификации также могут быть видны на рентгенограмме. Для уточнения диагноза полость сустава пунктируют тонкой иглой, мазок высушивают на воздухе и фиксируют 100% метанолом. Водные растворы и формалин могут растворять кристаллы. При поляризационной микроскопии кристаллы выглядят как мелкие круглые световые пятна, содержащие крестообразный рисунок внутри (рисунок из пересеченных линий). На окрашенных гистопрепаратах тофы имеют вид характерных «звездчатых» разрывов в корковом слое почки. Этот признак является определяющим при постановке заключительного диагноза.

Лечение требует исключения белка и пуринов из рациона и регидратацию пациента без применения диуретиков. При околосуставной форме подагры проводят хирургическое лечение со вскрытием межфасциальных пространств и кюретажом околосуставных подагрических очагов. При суставной подагре предпочтительнее не вскрывать полость сустава, а проводить ее лаваж через тонкую иглу. После хирургической обработки назначается байтрил в течение 7-10 дней и блокады гидрокортизоном (1 раз в 7 дней) или дексафортом (1 раз в 14 дней) до 3-4 сеансов. Применение рептилиям антиподагрических препаратов из медицинской практики пока недостаточно хорошо обосновано. Ингибитор ксантиноксидазы – аллопуринол – угнетающий синтез мочевой кислоты из ксантина, сейчас назначают в качестве рутинной схемы всем рептилиям с установленной подагрой, даже при отсутствии гиперурикемии. Препарат в дозе 10-20 мг/кг дают внутрь ежедневно с небольшим количеством воды или раствора электролитов. Курс лечения составляет 20-30 дней (Raiti, 1995). Для сухопутных черепах с гиперурикемией более 1000 мкмоль/л Мак Артур рекомендует курс не менее 3 месяцев (McArthur, 2001). Как показывает наш опыт, у черепах с гиперурикемией достоверное снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови наблюдается на 2-3-й неделе терапии. Препараты, усиливающие тубулярную экскрецию мочевой кислоты, такие как пробенецид или сульфинпиразон, могут быть противопоказаны, если перфузия мочи в канальцах почки нарушена. Назначать их можно на втором этапе терапии, если функция почек сохранна или если отмечается полиурия. Колхицин, который назначают млекопитающим в качестве противовоспалительного средства при подагре, для рептилий, по-видимому, никто не использовал. Глюкокортикоиды, как уже было отмечено, назначают местно в виде блокад при суставной подагре и системно – при висцеральной или почечной. При сохранной функции почек мы назначаем дексаметазон в пролонгированных формах, при нарушенной – глюкокортикоиды «короткого» действия в комплексе первичной интенсивной терапии (см. раздел «терапия ПН»).