ДВС-синдром

ДВС-синдром - одна из наиболее частых и рас­пространенных форм патологии гемостаза. Этот сложный патологический процесс характеризу­ется распространенным свертыванием крови и агрегацией клеток крови, вызывающей блокаду микроциркуляции в органах и тканях, множе­ственное микротромбирование мелких сосудов, вследствие чего возникают ишемия и глубокая дисфункция жизненно важных органов. В свя­зи с генерализованным свертыванием крови и агрегацией тромбоцитов развиваются коагулопа-

тия и тромбоцитопения потребления, обуслов­ленные участием факторов свертывания и тром­боцитов в процессе образования множества тром­бов, истощаются как механизмы гемокоагуля-ции (вплоть до полной несвертываемости кро­ви), так и основные физиологические антикоа­гулянты (протеин С, антитромбин III), а также наиболее активная часть циркулирующих тром­боцитов. В микрососудах разрушаются эритро­циты, в мазках крови обнаруживается множе­ство их фрагментов. Все это ведет к развитию так называемого тромбо-геморрагического син­дрома.

ДВС-синдром неспецифичен и универсален. Он возникает при всех тяжелых заболеваниях и терминальных состояниях - тяжелых травмах, ожогах, всех видах шока, сепсисе, внутрисосу-дистом гемолизе (в том числе при переливаниях несовместимой крови), при различных отравле­ниях и укусах ядовитых змей, при осложнени­ях в родах и травматичных хирургических вме­шательствах, а также при многих других видах патологии человека. Если острый ДВС-синдром характерен для всех крайне тяжелых и тер­минальных состояний, то затяжные (хроничес­кие) его формы наблюдаются при зло­качественных новообразованиях, лейкозах, хро­нических воспалительных процессах.

Для ДВС-синдрома характерна полиорганная симптоматика. Важнейшими из них являются поражение и дисфункция органов-мишеней: 1) развитие острой легочной недостаточности (вплоть до легочного дистресс-синдрома); 2) ост­рая почечная, или гепаторенальная, недостаточ­ность со снижением диуреза и уремией; 3) це­ребральная симптоматика, связанная с ишеми­ей мозга; 4) поражение слизистой оболочки же­лудка и кишечника, сопровождающееся обиль­ными кровотечениями, развитием острых гипок-сических язв, вторичным инфицированием орга­низма кишечной микрофлорой; 5) надпочечни-ковая, или плюригландулярная, эндокринная недостаточность с нестабильной гемодинамикой; 6) синдром системной воспалительной реакции с накоплением в крови цитокинов и других ме­таболитов.

Острый и подострый ДВС-синдромы проходят в своей эволюции три фазы: I - стадию гиперко­агуляции, которая тем короче (вплоть до не­скольких минут), чем острее протекает процесс; II - переходную стадию, при которой показа­ния коагуляционных тестов разнонаправлены:

одни из них продолжают выявлять гиперкоагу­ляцию, тогда как другие обнаруживают гипоко-агуляцию; III - стадию резко выраженной ги-покоагуляции вплоть до несвертываемости крови. Однако ряд фундаментальных наруше­ний прогрессирует неуклонно однонаправленно, и это наиболее важно. Так, неуклонно снижает­ся содержание в плазме крови важнейших фи­зиологических антикоагулянтов и тромбоцитов, а также некоторых факторов свертывания, оста­ются на высоком уровне и нарастают продукты расщепления фибриногена (пептид А, фибрин-мономеры), РФМК, продукты фибринолиза и D-димер. При успешной компенсации этих нару­шений и прекращении внутрисосудистого свер­тывания крови все эти сдвиги подвергаются об­ратному развитию. Лечение должно быть также направлено на восстановление микроциркуляции в органах и нормализацию их функции.

13.5.7.Тромбофилические состояния

Термином «тромбофилии» обозначаются все наследственные (генетически обусловленные) и приобретенные нарушения гемостаза, которым свойственна предрасположенность к раннему появлению и рецидивированию тромбозов и об­литераций кровеносных сосудов.

Согласно принятой в настоящее время клас­сификации [Баркаган З.С., 1996] тромбофилии подразделяют на ряд основных групп (табл. 64).

В первую группу гематогенных тромбофилии включаются все гемореологические формы, при которых наклонность к тромбозам связана со сгущением крови, повышением ее вязкости, ге-матокритного показателя, содержания гемогло­бина и эритроцитов, а также с изменениями формы и деформируемости эритроцитов (при талассемии и других гемоглобинопатиях). Наи­более характерны такие тромбофилические со­стояния для истинной полицитемии и сгущений крови, связанных с обильной потерей организ­мом воды (интенсивное потоотделение, профуз-ные поносы и т.п.).

Во вторую группу включаются тромбофилии, обусловленные значительным (до 1200*10%iJ повышением количества тромбоцитов в крови (эссенциальная тромбоцитемия), а также тром­бозы, связанные с повышенной адгезивностью и агрегацией тромбоцитов (синдром вязких тром­боцитов первичный и при атеросклерозе, диабе­те, приеме противозачаточных гормональных

препаратов и др.). В эту же группу входят тромбо­филии, связанные с гиперпродукцией и повы­шением мультимерности фактора Виллебранда.

В третью группу тромбофилии включают все формы, обусловленные наследственным или при­обретенным дефицитом или аномалиями важней­ших физиологических антикоагулянтов - анти­тромбина III, протеина С, протеина S и TFPI.

К четвертой группе тромбофилии относят формы, обусловленные наследственными анома­лиями плазменных факторов свертывания кро­ви, в силу чего эти факторы утрачивают чув­ствительность к физиологическим антикоагулян­там или к фибринолизу. Наиболее частая из этих форм - аномалия фактора V Лейден, при кото­рой фактор Va утрачивает способность инакти-вироваться протеином С. Эта форма обозначает­ся как резистентность фактора Va к активиро­ванному протеину С. Она очень часта у ев­ропейцев и нередко встречается в российской популяции. Другими достаточно частыми тром-бофилиями этой группы являются аномалии фактора II и ряд аномалий фибриногена (дис-фибриногенемии). Намного реже тромбозы бы­вают связаны с дефицитом или аномалиями фак­тора XII (фактор Хагемана), при которых, как и при дисфибриногенемиях, наблюдается сочета­ние гипокоагуляции с нарушениями фибрино­лиза, формирующими тромбофилическое состо­яние.

Пятая группа тромбофилии представлена ге­нетически обусловленными или приобретенными нарушениями фибринолиза, в основе которых чаще всего лежат недостаточная продукция в эндотелии тканевого плазминогенового актива­тора или аномалии плазминогена.

К шестой группе относят инфекционно-им-мунные и аутоиммунные тромбофилии, среди которых доминирует антифосфолипидный син­дром, при нем нарушается взаимодействие на фосфолипидных мембранах факторов свертыва­ния крови между собой и с физиологическими антикоагулянтами, а также снижается тромбо-резистентность эндотелия. В эту же группу вклю­чают множественные тромбозы и инфаркты ор­ганов при затяжном бактериальном эндокарди­те, миокардиопатиях, ряде вирусно-иммунных заболеваний (в том числе при тромботической тромбоцитопенической пурпуре).

К седьмой группе относят тромбофилии ме­таболического генеза, связанные со снижением

антитромботического потенциала эндотелия и комплексными нарушениями во всех звеньях системы гемостаза. В эту группу входят тромбо-филии при гиперлипидемиях, гипергомоцисте-инемиии, диабетической ангиопатии и ряде дру­гих эндокринных нарушений.

В особую группу включают медикаментозные и другие ятрогенные тромбофилии, патогенез которых весьма неоднороден. В частности, сюда входят частые тромбозы при лечении L-acnapa-гиназой и приеме эстрогенных противозачаточ­ных препаратов, гепариновая тромбоцитопения с рикошетными тромбозами, тромбозы сосудов печени при трансплантациях костного мозга и ряд других форм.

Заканчивая рассмотрение тромбофилии, сле­дует особо подчеркнуть, что нельзя ставить знак равенства между понятиями «гиперкоагуляци-онное» и «тромбофилическое» состояние, по­скольку многие виды тромбофилии (при дефи­ците фактора XII, дисфибриногенемиях, анти-фосфолипидном синдроме и др.) протекают со снижением, а не с повышением свертываемости крови и при еще большем числе форм этой пато­логии параметры обычной коагулограммы оста­ются в нормальных пределах. В силу этого рас­познавание различных тромбофилии требует при­менения специальных методов исследования, вы­являющих типичные для каждой из этих форм нарушения гемостаза.

В целом четкое разграничение и диагностика

различных тромбофилии имеют исключительно большое значение, поскольку позволяют прово­дить их дифференцированную профилактику и терапию, а при ряде форм этой патологии осу­ществлять полное излечение больных.

13.6. ИЗМЕНЕНИЕ НЕКОТОРЫХ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ КРОВИ

13.6.1. Изменение скорости оседания эритроцитов

Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) в нор­ме составляет: у женщин - от 2 до 15, у мужчин - от 1 до 10 мм/ч, у новорожденных - 2 мм/ч. При многих заболеваниях величина СОЭ может изменяться, что зависит от следующих факто­ров:

1. От изменения соотношения различных фракций белков крови. Увеличение содержания крупнодисперсных белков (глобулины, фибри­ноген) при воспалительных процессах и некото­рых инфекционных заболеваниях ведет к изме­нению СОЭ - слабо заряженные крупнодисперс­ные белки, адсорбируясь на отрицательно заря­женных эритроцитах, уменьшают их поверхно­стный заряд и способствуют тем самым сближе­нию и более быстрому оседанию последних (табл. 65).

2. От объема, числа и диаметра эритроцитов. Увеличение замедляет, а уменьшение ускоряет оседание эритроцитов.

3. От содержания холестерина и лецитина в крови. Холестерин, адсорбируясь на эритроци­тах, ускоряет, а лецитин, напротив, замедляет соэ.

4. От изменения относительной плотности эритроцитов. При гиперкапнии (асфиксия, сер­дечная декомпенсация) СОЭ замедляется вслед­ствие увеличения диаметра эритроцитов и умень­шения их относительной плотности.

5. От вязкости крови. Гидремия приводит к ускорению оседания эритроцитов, с увеличением вязкости крови (обезвоживание) СОЭ замедля­ется.

Большое влияние на СОЭ оказывают прием некоторых лекарств и терапевтические меропри­ятия. Так, ускорение оседания эритроцитов от­мечается при специфической и неспецифичес­кой раздражающей терапии, вакцинотерапии, переливании крови, длительных приемах соды и т. д. Замедление СОЭ наблюдается при приеме салициловых, ртутных и кальциевых препара­тов, диуретиков, снотворных и противомалярий­ных средств.

В физиологических условиях СОЭ увели­чивается при беременности (во второй половине) и при интенсивной физической работе.

13.6.2. Изменение резистентности эритроцитов

Резистентность эритроцитов - способность их противостоять различным разрушительным воз­действиям: осмотическим, механическим, хими­ческим, физическим и пр. Наибольшее практи-

ческое значение имеет определение осмотичес­кой резистентности - устойчивости эритроцитов в гипотонических растворах.

В гипертонических солевых растворах эрит­роциты теряют воду и сморщиваются, а в гипо­тонических - поглощают воду и набухают. При значительном набухании происходит гемолиз. Изотоническим раствором для эритроцитов яв­ляется 0,85%-ный раствор хлорида натрия. В 0,48-0,44%-ных растворах NaCl разрушаются наименее резистентные эритроциты (минималь­ная осмотическая резистентность, верхняя гра­ница резистентности). При концентрации 0,32-0,28% полностью гемолизируются все эри­троциты (максимальная осмотическая резис­тентность, нижняя граница резистентности).

Уменьшение осмотической резистентности эритроцитов (повышение показателей минималь­ной и максимальной резистентности) наблюда­ется при гемолитической болезни новорожден­ных и наследственном микросфероцитозе, а так­же (в слабой степени выраженности) при токси­козах, бронхопневмониях, гемобластозах, цир­розах печени и др. Увеличение осмотической резистентности эритроцитов имеет место при механической желтухе, в некоторых случаях полицитемии и железодефицитной анемии, а также при гемоглобинозе S и после массивных кровопотерь.

13.6.3. Нарушение белкового состава плазмы крови

1. В плазме крови человека присутствуют более 200 белков, большая часть из них выделена и описана структурно и функционально. Концен­трации отдельных белков в плазме различны.

Количественно наиболее представлен альбумин. Изменения концентрации индивидуальных бел­ков имеют место при многих как физиологичес­ких, так и патологических состояниях, тем не менее биологическое значение этих изменений хорошо изучено лишь для незначительного чис­ла белков.

Большинство белков плазмы представлено гликопротеинами обычно с содержанием угле­водов от 10 до 25%, исключение составляет аль­бумин, который не гликозилирован. Изоэлект-рическая точка большинства белков плазмы на­ходится в диапазоне кислых значений рН, т. е. они движутся к аноду при электрофорезе в ще­лочном буфере.

С клинической точки зрения удобно разде­лять белки по их функции (табл. 66), поэтому специфический индивидуальный белок может быть отнесен более чем к одной группе.

Физиологическая функция белков плазмы состоит в поддержании коллоидно-осмотическо­го давления, буферной емкости плазмы, в осу­ществлении транспорта и депонировании моле­кул липидов, продуктов метаболизма, гормонов, лекарственных веществ и микроэлементов. Бел­ки плазмы выполняют ферментативную функ­цию, иммуноглобулины осуществляют гумораль­ный иммунитет. Компоненты комплемента и СРБ важны для неспецифического иммунитета, осо­бенно в случае бактериальной инфекции. Рав­новесие между факторами и ингибиторами свер­тывания обеспечивает жидкое состояние крови в норме и быстрое свертывание при поврежде­нии. При непосредственном участии белков плаз­мы протекают все физиологические и патофизи­ологические реакции в организме.

Концентрация белка в плазме зависит от ско­рости синтеза, скорости удаления и объема рас-

пределения. Альбумины, а-глобулины и часть Р-глобулинов синтезируются в печени, у-глобу-лины и часть Р-глобулинов - в клетках лимфо-идной ткани. Концентрация белка в плазме мо­жет быстро меняться - через 30 мин в положе­нии стоя после длительного лежания она может увеличиться на 10-20%, после венопункции мо­жет измениться в течение нескольких минут. В обоих случаях это связано с перераспределени­ем жидкости между внутрисосудистым простран­ством и интерстицием. Факторы, влияющие на концентрацию белков в плазме, представлены в табл. 67.

Только существенные изменения уровня аль­бумина и иммуноглобулинов оказывают значи­тельный эффект на концентрацию общего белка в сыворотке. За исключением массивных крово­течений или внутривенного введения белков, быстрое увеличение содержания общего белка всегда связано со снижением объема распреде­ления, быстрое снижение - с увеличением объе­ма плазмы. Для анализа этой ситуации следует учитывать показатель гематокрита. Концентра­ция общего белка в плазме также быстро сни­жается при увеличении проницаемости капил­ляров, так как белок способен быстро диффун­дировать в интерстициальное пространство. Это может наблюдаться у больных с сепсисом или генерализованным воспалением. Причины уве­личения и снижения концентрации общего бел­ка в сыворотке представлены в табл. 67.

Гипопротеинемия - уменьшение концентра­ции белков в крови. Существуют различия меж­ду абсолютной гипопротеинемией, например пос­ле увеличения выделением почками альбумина

при их патологии или в результате нарушения синтеза при хроническом циррозе печени, и от­носительной гипопротеинемией, например в ре­зультате избыточной инфузионной терапии или значительно уменьшенном количестве мочи (оли-гурия, анурия).

Как правило, основной причиной гипопроте-инемии является гипоальбуминемия. Недоста­точный синтез альбумина в печени может быть связан с уменьшенным поступлением аминокис­лот или с повреждением гепатоцитов. Наруше­ние всасывания в кишечнике (синдром мальаб-сорбции) может быть результатом бактериаль­ной или паразитарной (лямблиоз) инфекции, муковисцидоза, колита, дисахаридазной недоста­точности, энтеропатии с потерей белков или дем­пинг-синдрома. Поражение гепатоцитов может

иметь место при циррозе, токсикозе, атрофии, метастазировании или первичном раке печени. Потеря белка возникает при:

- нефротическом синдроме при гломерулонеф-рите (80%), диабете, системной красной волчан­ке и других аутоиммунных заболеваниях, ами-лоидозе, тромбозе почечных вен;

- энтеропатии в результате заболеваний же­лудка или кишечника, колита, полипов, цирку-ляторной недостаточности;

- поражениях кожи: ожоги, дерматоз;

- экссудатах и транссудатах: перитонит, плев­рит, асцит;

- коагулопатии;

- усиленном катаболизме: сепсис, лихорадки, множественные поражения, злокачественные опухоли.

Гиперпротеинемия - повышение концентра­ции общего белка в крови. Выделяют две основ­ные причины повышения концентрации общего белка в сыворотке крови: уменьшение объема плазмы при дегидратации и повышение содер­жания в плазме одного или нескольких специ­фических белков. В связи с этим проводятся различия между абсолютной гиперпротеинеми-ей, например повышение концентрации имму­ноглобулинов (парапротеинемия), и относитель­ной гиперпротеинемией при дегидратации. Ги­перпротеинемия не может быть результатом уси­ленного синтеза альбумина, поэтому гипераль-буминемия указывает на дегидратацию или ар­тефакты (стаз крови при венопункции).

Выраженное поликлональное увеличение кон­центрации иммуноглобулинов наблюдается при хроническом бактериальном воспалении, обостре­нии вирусных инфекций (в частности, ВИЧ), хронических заболеваниях печени (хронический и подострый гепатит), аутоиммунных болезнях (ревматоидный артрит, дерматомиозит), саркои-дозе. Заподозрить гиперпротеинемию можно при изменении скорости оседания эритроцитов (СОЭ) (табл. 68).

Диспротеинемия означает, что имеются ко­личественные и качественные изменения кон­центрации нормальных белков плазмы, напри­мер при остром воспалении, циррозе печени, болезнях почек, парапротеинемии, опухолях.

Диспротеинемия может быть обусловлена уве­личением или уменьшением концентрации от­дельных групп белков или продукцией новых белков, которые до этого не выявлялись. Дис­протеинемия определяется путем электрофоре­за.

Гипоальбуминемия. Возможные причины гипоальбуминемии представлены в табл. 69.

Известно более 20 генетических вариантов альбумина, что никак не связано со склоннос­тью к заболеваниям. Этот эффект обозначается как бисальбуминемия. Наследственное отсут­ствие альбумина - анальбуминемия - асимпто-матична, может проявляться лишь определен­ной склонностью к отекам.

В клинической практике гипоальбуминемия чаще всего является следствием потери альбу­мина при нефротическом синдроме, гастроэнте­рите, активации катаболизма. При ожоговой болезни гипоальбуминемия развивается вслед­ствие потери жидкости, изменения сосудистой проницаемости, угнетения синтеза. Выраженная гипоальбуминемия наблюдается при портальном циррозе и жировой дистрофии печени, амилои-дозе, кахексии, тяжелых инфекциях, панкреа­тите, коллагенозах.

Гиперальбуминемия может быть либо арте­фактом (в частности, при взятии венозной кро­ви в момент стаза), либо результатом чрезмер­ного внутривенного введения альбумина при

инфузиях, либо связана с дегидратацией. При некоторых патологических состояниях отмеча­ется повышенный синтез альбумина, однако это, как правило, не приводит к гиперальбуминемии.

Белки острой фазы

В ответ на повреждение при физической трав­ме, ожогах, хирургических операциях, инфек­циях и т.д. в организме развивается комплекс физиологических реакций, направленных на локализацию очага повреждения и скорейшее восстановление нарушенных функций (см. так­же гл. 3 и 9). Комплекс местных и системных изменений, возникающих непосредственно вслед за повреждением, в совокупности составляет понятие острой фазы воспаления (схема 28).

Важнейший аспект острой фазы - радикаль­ное изменение биосинтеза белков в печени. По­нятие «белки острой фазы» объединяет до 30 белков плазмы крови, так или иначе участвую­щих в воспалительном ответе на повреждение. Концентрация белков острой фазы существенно зависит от стадии, течения заболевания и мас­сивности повреждения, что определяет ценность этих тестов для диагностики.

Регуляция и контроль синтеза белков ост­рой фазы. Развитие острой фазы воспалитель­ного ответа инициируется и регулируется рядом медиаторов: цитокинами, анафилоксинами, фак­торами роста и глюкокортикоидами. Некоторые из них выделяются непосредственно в очаге вос­паления активированными макрофагами, лим-

фоцитами, фибробластами и другими клетками и могут оказывать как местное, так и общее воз­действие.

Цитокины обеспечивают своего рода комму­никационную сеть. Регуляция синтеза белков острой фазы - сложный многофакторный меха­низм, отдельный для каждого белка. Каждый из цитокинов выполняет уникальную независи­мую функцию. В общих чертах можно предста­вить, что цитокины действуют как первичные стимуляторы генной экспрессии, глюкокортико-иды и факторы роста являются модуляторами действия цитокинов.

Как правило, концентрация белков острой фазы меняется в течение первых 24-48 ч. Клас­сически острая фаза длится несколько дней (см. схему 28), что указывает на защитную, гомеос-татическую природу этого важного ответа. Од­нако цикл может быть пролонгирован при про­должении действия повреждающих факторов или при нарушении механизмов контроля и регуля­ции. При нарушении механизмов регуляции ос­трой фазы повреждение тканей может продол­жаться и привести к развитию последующих ос­ложнений, например сердечно-сосудистых забо­леваний, болезней накопления, аутоиммунных заболеваний и коллагенозов.

Характеристика и классификация белков острой фазы. Особенностью большинства бел­ков острой фазы является их неспецифичность и высокая корреляция концентраций в крови с

активностью заболевания, стадией процесса. Это выгодно отличает белки острой фазы от таких показателей, как СОЭ, подсчет количества лей­коцитов и сдвиг лейкоцитарной формулы. В свя­зи с этим наиболее эффективно использовать тесты на белки острой фазы для мониторинга течения заболеваний, контроля лечения. В то же время диагностическая значимость этих тестов в силу их неспецифичности может быть весьма ограниченной. Концентрация разных белков в условиях повреждения и воспаления варьирует в широких пределах (рис. 129).

К «главным» белкам острой фазы у человека относят С-реактивный белок (СРВ) и амилоид­ный А белок сыворотки крови. Уровень этих белков возрастает при повреждении очень быст­ро (в первые 6-8 ч) и значительно (в 20-100 раз, в отдельных случаях в 1000 раз).

Вторую группу составляют белки, концент­рация которых может увеличиваться существен­но (в 2-5 раз). Тесты на о^-антитрипсин, cij-кис-лый гликопротеин (орозомукоид), гаптоглобин, фибриноген имеют очевидную информативность при многих заболеваниях.

Индивидуальной оценки требует интерпрета­ция результатов измерения концентрации церу-лоплазмина, СЗ- и С4-компонента комплемента, уровень которых увеличивается на 20-60% от исходного и в ряде случаев не превышает диа-

пазона вариаций нормальных концентраций этих белков в плазме крови здорового человека.

К так называемым нейтральным реактантам острой фазы относятся белки, концентрация ко­торых может оставаться в пределах нормальных значений, однако они принимают участие в ре­акциях острой фазы воспаления. Это ос₂-макро-глобулин, гемопексин, амилоидный Р белок сы­воротки крови, иммуноглобулины.

Содержание «негативных» реактантов острой фазы может снижаться на 30-60%. Наиболее диагностически значимыми из этой группы бел­ков являются альбумин, трансферрин, anoAl-липопротеин, преальбумин. Уменьшение концен­трации отдельных белков в острой фазе воспале­ния может быть обусловлено снижением синте­за, увеличением потребления, изменением их распределения в организме.

При острых воспалительных заболеваниях, сепсисе самым чувствительным и самым быст­рым маркером повреждения является С-реактив­ный белок. Для определения и наблюдения за течением хронических процессов желательно следить за изменением концентрации сразу не­скольких более медленно реагирующих белков -ctj-кислого гликопротеина, (Xj-антитрипсина. Ис­пользование только одного из маркеров воспа­ления рискованно, так как у разных больных возможен дисгармоничный острофазный ответ.

В частности, в начальной стадии острого воспа­ления характерно снижение содержания белков, обладающих антипротеазной активностью (оц-антитрипсин, сц-антихимотрипсин, а₂-макро-глобулин), что связано с высоким их потребле­нием. В последующем отмечается повышение их концентраций, связанное с увеличением синте­за этих белков. Снижение уровней ингибиторов протеиназ при септическом шоке или остром пан­креатите является плохим прогностическим при­знаком. Повышенное потребление гаптоглобина, СЗ-компонента комплемента, фибриногена может указывать на наличие сопутствующего патоло­гического процесса, помимо воспаления.

Одновременное определение нескольких бел­ков позволяет оценить стадию острой фазы, а также реакцию, связанную с эффектами гормо­нов, в частности кортикостероидов и эстрогенов (табл. 70).

Иммуноглобулины (см. также гл. 6)

Иммуноглобулины - группа у-глобулинов с идентичной базовой структурой, но отличающа­яся по иммунологическим, биологическим и физическим свойствам. Синтезируются и секре-тируются они лимфоцитами В-линии. В-лимфо-циты формируются в костном мозге, дозревают в лимфатических узлах и периферической кро­ви, где у них на поверхности развиваются мно­гочисленные рецепторы к иммуноглобулинам. При антигенной стимуляции В-лимфоциты про­дуцируют в основном IgM. При пролиферации В-лимфоциты превращаются в плазматические клетки, которые секретируют в кровь высоко­специфичные антитела класса IgG, способные связывать дополнительное количество антигенов.

IgG - основной класс антител сыворотки. Антитела класса IgG продуцируются в ответ на проникновение в организм большинства бакте­рий и вирусов, способны агрегировать и покры­вать небольшие растворимые белки, такие как бактериальные токсины. Они участвуют в фор­мировании активного иммунитета и иммуноло­гической памяти. К IgG относятся изоиммунные антирезус и групповые иммунные антитела не­полного характера, изоиммунные противолейко-цитарные антитела лейкоагглютинирующего характера, аутоиммунные тепловые противоэрит-роцитарные антитела. Антитела класса IgG ак­тивируют систему комплемента, связываются с антигенами на клеточной поверхности, представ­ляя эти клетки для фагоцитоза (опсонизация). IgG, как самые мелкие иммуноглобулины, мо­гут проникать через плацентарный барьер из

крови матери в кровь плода. Так как до рожде­ния существенной продукции антител не проис­ходит (рис. 130) - для этого нужен контакт с чужеродным агентом - IgG матери служат важ­ным механизмом защиты новорожденного от ин­фекции.

IgA составляют 10-15% иммуноглобулинов сыворотки, они могут представлять собой как мономеры, так и полимеры. Вторая и, вероятно, наиболее форма IgA - это секреторные

IgA. Они содержатся в различного рода продук­тах внешней секреции (слезная жидкость, слю­на, пот, слизь бронхиального и кишечного эпи­телия). Секреторные IgA - это первая линия за­щиты против бактериальных и вирусных анти­генов. Они отвечают за местную защитную ре­акцию против антигенов, контактирующих со слизистыми оболочками. В частности, в желу­дочно-кишечном тракте лимфоциты и макрофа­ги ассоциированы с эпителиальными клетками, они и лимфатические узлы мезентерия обеспе­чивают локальный иммунный ответ на пищевые антигены и бактерии кишечника. Секреторные IgA, продуцируемые В-клетками, внутри слизи­стого слоя селективно связываются с бактерия­ми и предупреждают их адгезию к стенке. Тем самым обеспечивается защита организма от про­никновения внутрь бактерий из кишечника. Присутствие IgA в грудном молоке защищает новорожденных от кишечной инфекции.

IgM - самые крупные антитела. Этот класс представлен антителами, синтез которых начи­нается до рождения ребенка. IgM первыми по­являются в сыворотке после введения антигена. Антитела обладают высокой комплементарной активностью. В-лимфоциты имеют поверхност­ные рецепторы и секретируют IgM первыми -«первичный ответ» на антиген. После трансфор­мации В-лимфоцита в плазматическую клетку следующие стимуляции тем же самым антиге­ном вызывают выраженный «вторичный ответ», теперь уже с секрецией IgG плазматическими клетками.

IgM способны нейтрализовать инородные ча­стицы и, благодаря наличию множественных участков связывания, вызывать агглютинацию клеток. К IgM принадлежат антимикробные ан­титела, антитела системы групп крови АВО, хо-лодовые аутоиммунные противоэритроцитарные антитела, ревматоидные факторы и, по-видимо­му, изо- и аутолимфоцитотоксины. IgM способ-

ны эффективно активировать систему компле­мента. Из-за больших размеров IgM не могут попасть в межклеточное пространство и фильт­роваться в клубочках почек.

IgE - мономерные иммуноглобулины, к ним относятся главным образом антитела-реагины. Они функционируют как связанные с клетками рецепторы антигенов. IgE соединяются со спе­циальными рецепторами на поверхности базо-фильных гранулоцитов и тучных клеток. Когда IgE встречается с соответствующим антигеном, клетка-носитель этого иммуноглобулина секре-тирует гистамин и другие вазоактивные веще­ства, вызывающие аллергическую реакцию. IgE участвуют в процессах, вызывающих бронхиаль­ную астму, экзему и другие аллергические забо­левания.

Гипогаммаглобулинемия

Гипогаммаглобулинемия у новорожденных.

Физиологическая гипогаммаглобулинемия име­ет место у новорожденных (см. рис. 130). Кон­такт новорожденных с антигенами стимулирует В-лимфоциты, которые начинают активно про­дуцировать IgM. После трансформации в плаз­матические клетки начинается синтез и секре­ция IgG и IgA. Этот процесс происходит с одно­временным снижением содержания материнских IgG, поэтому у детей уровень IgG минимален в возрасте 3 мес. В связи с этим особенно сильно подвержены инфекциям две группы детей: не­доношенные, так как у них меньше, чем у доно-

шенных, материнских IgG, и дети, у которых происходит временная задержка синтеза IgG. В этом случае требуется вмешательство, направ­ленное на активацию синтеза IgG.

Патологическая гипогаммаглобулинемия. Патологическая гипогаммаглобулинемия как у детей, так и у взрослых может быть и врожден­ной, и приобретенной. В обоих случаях это со­провождается иммунодефицитом. Иммунная ре­акция определяется четырьмя основными комп­лексными системами: 1) гуморальными антите­лами (иммуноглобулинами), секретируемыми В-лимфоцитами; 2) клеточным иммунитетом, обеспечиваемым Т-лимфоцитами; 3) фагоцитами-макрофагами; 4) комплементом. По крайней мере две из этих систем неспецифичны и не имеют иммунологической памяти на антиген. Первая и четвертая системы представлены плазменны­ми белками.

Врожденные дефекты иммунной системы до­статочно редки. Они могут затрагивать В- и/или Т-клетки, фагоциты или систему комплемента. Из них примерно 50-75% приходится на нару­шения образования иммуноглобулинов, 5-10% на клеточные иммунодефициты, 10-25% на ком­бинированные иммунодефициты и около 1-2% на нарушения фагоцитоза и системы комплемен­та. Неверно ставить диагноз иммунодефицита только на основании определения уменьшения в сыворотке содержания IgG, IgA, IgM, следует провести сопоставление лабораторных и клини­ческих данных, включая анализ частых, особен­но инфекционных заболеваний. В то же время ранняя постановка диагноза необходима для ле­чения больных с иммунодефицитами, это наи­более важно для детей.

Приобретенных иммунодефицитов значи­тельно больше, чем врожденных. При злокаче­ственных лимфомах и опухолях, болезни Ходж-кина, хроническом лимфолейкозе, плазмоцито-ме нарушается гуморальный и клеточный им­мунитет. Концентрация иммуноглобулинов в сыворотке может быть снижена в разной степе­ни, а иногда и увеличена. Лечение цитостатика-ми, стероидными гормонами, глюкокортикоида-ми, рентгеновское облучение, ионизирующая радиация влияют на образование иммуноглобу­линов. Иммуносупрессоры используются после операций трансплантации, они могут уменьшать уровень иммуноглобулинов сыворотки.

Нарушения иммунитета с уменьшением кон-

центрации иммуноглобулинов в сыворотке мо­гут возникнуть после массивных потерь белка, в частности при обширных ожогах, заболевани­ях почек, эксфолиативном дерматите, белокте-ряющих энтеропатиях. Тяжелые травмы, серь­езные оперативные вмешательства, массивные трансфузии, недоедание, угнетение иммунореак-тивной ткани токсикоинфекционным воздействи­ем (длительные хронические инфекции, амило-идоз, острая атрофия печени), злокачественные поражения лимфоплазмацитарной системы (ми-елома, лимфолейкозы, миелолейкоз) также мо­гут привести к иммунодефицитам.

Среди приобретенных иммунодефицитов осо­бое место занимает СПИД (синдром приобретен­ного иммунодефицита), вызываемый ВИЧ (ви­рус иммунодефицита человека). При этом агам-маглобулинемия может возникнуть только у де­тей и схожа с некоторыми формами врожденно­го иммунодефицита. У взрослых при СПИДе, как правило, имеет место гипергаммаглобулинемия с различными нарушениями иммунной системы.

Гипергаммаглобулинемия

Гипергаммаглобулинемия возможна при по­вышенном синтезе антител как при острых, так и при хронических инфекционных заболевани­ях. Нарастает содержание иммуноглобулинов всех классов, но преобладают IgG. Концентра­ция иммуноглобулинов увеличивается при всех бактериальных (стафилококковые, стрептокок­ковые, пневмококковые) инфекциях, сепсисе, рожистом воспалении, скарлатине, ангине, пио­дермии, инфекционном мононуклеозе, красну­хе, хронических инфекциях (бруцеллез и др.), паразитарных заболеваниях (малярия, кала-азар, эхинококкоз печени, легких). Предпочтительное повышение уровня IgG имеет место при аутоим-муных заболеваниях; IgA - при инфекционных поражениях кожи, желудка, дыхательных пу­тей, почек; IgM - при первичной вирусной ин­фекции и паразитарных инфекциях с накопле­нием паразита в крови (малярия).

Парапротеины (моноклональные иммуноглобулины)

Парапротеины (моноклональные иммуно­глобулины) - это иммуноглобулины или их фраг­менты, вырабатываемые плазматическими клет­ками, которые образуют из одной специфичес-

кой клетки линии В-лимфоцитов (моноклон). Па-рапротеины часто не способны выполнять функ­цию антител. Парапротеины обычно структурно однородны, т. е. молекула состоит из тяжелых или легких цепей одного типа, иногда они со­стоят только из отдельных легких цепей (каппа или лямбда) или только из тяжелых цепей (фраг­ментов иммуноглобулинов). Класс и тип не ме­няются в течение болезни. Так как все молеку­лы идентичны, то парапротеины определяются при электрофорезе белков по наличию узкого пика (М-градиента). Часто при электрофорезе вы­является более чем одна полоса парапротеинов, встречаются двойные М-градиенты и поликло-нальные гаммапатии. Миграция М-градиента может быть обусловлена присутствием фрагмен­тов IgG или IgM, полимеризацией иммуногло­булинов или образованием комплексов иммуно­глобулинов с другими белками плазмы.

Парапротеины (обычно IgG или IgM) встре­чаются наиболее часто при множественной мие-ломе, при таких системных заболеваниях им-

мунной системы, как макроглобулинемия Валь-денстрема, острый плазмобластный лейкоз, бо­лезни тяжелых цепей, лимфомы с парапротеи-немией и др.

Множественная миелома имеет место при диссеминированной злокачественной пролифера­ции клона В-лимфоцитов на уровне плазмати­ческих клеток. Множественная миелома состав­ляет около 1% всех злокачественных новообра­зований, частота встречаемости миеломной бо­лезни колеблется в разных этнических группах от 1 до 10 на 100 000 населения. Плазматичес­кие клетки наиболее часто пролиферируют диф-фузно по костному мозгу, но иногда формируют солитарную опухоль, называемую плазмоцито-мой. Из-за остеолитических повреждений раз­виваются тромбоцитопения, анемия и лейкопе­ния. Одновременно подавляется формирование нормальных плазматических клеток, поэтому не образуются другие иммуноглобулины, развива­ется синдром возвратных инфекций.

При выявлении на электрофорезе сыворотки парапротеинов обязательным является электро-форетическое исследование мочи. Примерно в 20% случаев миеломной болезни опухоль про­дуцирует только легкие цепи иммуноглобулинов (табл. 72), которые из-за низкой молекулярной массы быстро фильтруются в почках и могут не обнаруживаться в сыворотке, но будут присут­ствовать в моче.

Для подтверждения диагноза в моче методом электрофореза определяют белок Бенс-Джонса, который располагается недалеко от старта соот­ветственно М-градиенту в сыворотке, между у- и (3- глобулинами. Белком Бенс-Джонса на­званы легкие цепи иммуноглобулинов, присут­ствующие в моче (Бенс-Джонс первым описал эти белки), они накапливаются примерно в 75% всех случаев миеломной болезни.

Макроглобулинемия Вальденстрема - опу­холь В-лимфоцитов, парапротеины при этом яв­ляются моноклональными IgM. Из-за накопле­ния высокомолекулярных белков характерны повышение вязкости крови, нарушение микро­циркуляции, сладж-синдром, предрасположен­ность к тромбозам, геморрагический синдром. Болеют преимущественно мужчины после 60 лет. Картина крови характеризуется анемией, в па­тогенезе которой играют роль опухолевое подав­ление эритропоэза, кровопотери, нередко наблю­дается лейкопения с нейтропенией, моноцитоз, тромбоцитопения присоединяется по мере про-грессирования заболевания. СОЭ всегда резко увеличена, в сыворотке гиперпротеинемия, а на электрофореграмме - М-градиент за счет IgM. В моче белок Бенс-Джонса встречается примерно в 80% случаев, но количество его значительно меньше, чем при множественной миеломе. Лим­фатические железы и селезенка увеличены, но лимфоидная инфильтрация прогрессирует, как правило, относительно медленно. Проявления болезни исчезают при заменной трансфузии.

Болезни тяжелых цепей представляют собой В-клеточные лимфатические опухоли с разнооб­разной клинической и морфологической карти­ной и секрецией фрагментов тяжелых цепей раз­личных классов иммуноглобулинов. Это обычно

ос-цепи, но могут также быть у- или ц-цепи. Вы­деляют две формы течения болезни: абдоминаль­ную и легочную. Абдоминальная форма харак­теризуется диффузной инфильтрацией слизис­той тонкой кишки и мезентериальных лимфа­тических узлов лимфоидными и плазматически­ми клетками, макрофагами, тучными клетками. Поражение желудочно-кишечного тракта приво­дит к атрофии ворсинчатого эпителия и разви­тию синдрома мальабсорбции. Легочная форма протекает с бронхопульмональными поражени­ями и медиастинальной лимфаденопатией. Про-теинурия отсутствует. Диагностика основана на иммунохимическом анализе сывороточных бел­ков, позволяющем выявить тяжелые цепи им­муноглобулинов.

Криоглобулины

Криоглобулины - патологические белки плаз­мы (10-80 мг/мл), обладающие свойством пре­вращения в желеобразное состояние при темпе­ратуре ниже 37°С. Большинство криоглобулинов - это комплексы поликлональных иммуноглобу­линов, в состав которых примерно наполовину входят моноклональные иммуноглобулины. Обычно это IgM. Криоглобулины могут появить­ся при макроглобулинемии Вальденстрема, ми­еломе, хроническом лимфолейкозе, инфекцион­ных заболеваниях (мононуклеоз, сифилис, ту­беркулез, лепра), вирусных, аутоиммунных за­болеваниях, циррозе печени, паразитозах, кол-лагенозах, при опухолевой трансформации кле­ток. С криоглобулином связаны синдромы холо-довой непереносимости, повышение вязкости крови, образование иммунных комплексов с фак­торами I, II, V, VII свертывания крови, что мо­жет сопровождаться кровоточивостью, актива­цией системы комплемента, вызывать пораже­ние почек и гемолиз эритроцитов. Количество криоглобулинов определяют по отношению объе­ма преципитированного глобулина к общему объему сыворотки. пертонического солевого раствора или бикарбо­ната натрия, а также при нарушении выведе­ния макроэлемента (почечная недостаточность; избыток минералокортикоидов при застойной сердечной недостаточности, нефротическом син­дроме, стенозе почечной артерии, декомпенси-рованном циррозе печени, синдромах Кушинга и Конна). Симптомы связаны с перераспределе­нием воды между внутриклеточной и внеклеточ­ной средами в пользу последней и с дегидрата­цией в первую очередь нервных клеток (одыш­ка, отеки, венозный застой, гипертензия, потли­вость, усталость, беспокойство, возбуждение, усиление мышечного тонуса, кома).

Суточная потребность организма взрослого человека в хлориде натрия составляет около Юг.