МИКРООКРУЖЕНИИ 4 страница

Нарушение агрегации тромбоцитов может быть связано и с рядом лекарственных воздей­ствий, одни из которых (аспирин и др.) блоки­руют образование в тромбоцитах мощных цик­лических простагландиновых стимуляторов аг­регации, в частности тромбоксана А₂, другие блокируют рецепторы Пв/Ша (тиенопиридины и др.), третьи нарушают транспорт в тромбоци­ты ионов кальция либо стимулируют образова­ние циклического аденозинмонофосфата (цАМФ).

Тромбоцитопатии, лежащие в основе большо­го числа геморрагических диатезов, подразделя­ют на следующие группы:

- дизагрегационные тромбоцитопатии, обус­ловленные отсутствием или блокадой мембран­ных рецепторов этих клеток (тромбастения Гланц -мана и др.);

- болезни отсутствия плотных и альфа-гранул;

- нарушения высвобождения гранул;

- нарушения образования циклических про-стагландинов и тромбоксана А₂;

- дефицит, аномалии и нарушения мульти-мерности фактора Виллебранда;

- нарушения обмена нуклеотидов и транспор­та кальция.

Исследование различных видов агрегации тромбоцитов (агрегатометрия), изучение их уль­траструктуры (определение наличия плотных и альфа-гранул), определение структуры и функ­ции основных рецепторов этих клеток и факто­ра Виллебранда позволяют уточнить природу тромбоцитопатии и причину кровоточивости у обследуемого больного.

С другой стороны, повышенная адгезивность и агрегация тромбоцитов (так называемый синд­ром вязких, или липких, тромбоцитов), повыше­ние содержания и мультимерности фактора Вил­лебранда, как и повышение общего количества тромбоцитов в крови (тромбоцитозы), способству­ют возникновению у больных тромбозов, ишемий и инфарктов органов, облитерирующих заболева­ний артерий конечностей (см. разд. «Тромбофи-лические состояния»).

13.5.3. Коагуляционный гемостаз

Процесс свертывания крови - многоступенча­тая ферментная реакция, в которой принимает участие ряд белков, обозначаемых как факторы свертывания крови (табл. 62). Одни из этих бел­ков являются протеазами (факторы II, VII, IX, Х,Х1, XII, XIII), другие - акцелераторами (уско­рителями) ферментных реакций (факторы V и VIII), третьи - конечным субстратом процесса (фактор I, или фибриноген). Взаимодействие факторов свертывания крови, их активация, а затем и инактивация почти на всем протяжении процесса происходят на плазменных фосфоли-пидных мембранах, от количества которых в плазме зависит либо ускорение, либо существен­ное замедление процесса свертывания.

Синтез ряда наиболее важных факторов свер­тывания (факторов V, VII, X, IX и II), а также двух основных физиологических антикоагулян­тов - протеинов Сив- осуществляется паренхи­матозными клетками печени - гепатоцитами, причем для того, чтобы они могли участвовать в процессе свертывания крови, все эти факторы, кроме фактора V, должны подвергнуться у-кар-боксилированию витамин К-зависимой карбок-силазой. Поэтому при дефиците витамина К и нарушении его всасывания из кишечника (при кишечном дисбактериозе, обтурации общего желчного протока), а также под влиянием не­прямых антикоагулянтов (кумаринов, фенили-на), являющихся функциональными ан­тагонистами витамина К, нарушается синтез всех витамин К-зависимых факторов свертывания, а также протеинов С и S, вследствие чего может

возникнуть тяжелая кровоточивость, сочетающа­яся в некоторых случаях с микротромбировани-ем сосудов и некрозами тканей из-за недостатка антикоагулянта - протеина С.

Такое же нарушение свертываемости крови наблюдается и при тяжелых заболеваниях пече­ни, но при этом снижается уровень в крови не только всех витамин К-зависимых факторов свер­тывания, но и фактора V, Э. ТЙ.КЛС6 альбумина.

Различают три этапа процесса свертывания крови (см. схему на рис. 124). Первый этап за­вершается активацией фактора X в так называ­емом протромбиназном комплексе, в состав ко­торого входят, наряду с фактором X, фактор V, ионы кальция и фосфолипидные матрицы. Ак­тивация факторов в этом комплексе может осу­ществляться двумя путями: внешним и внутрен­ним. Запуск внешнего реализуется поступлени­ем из тканей в кровь тканевого тромбопластина (или тканевого фактора - ТФ). Свертывание по этому механизму, который в пробирке имитиру­ется добавлением к плазме тканевого тромбо­пластина, обозначается как протромбиновый (тромбопластиновый) тест. Коагуляция в нем происходит очень быстро, в течение 12-15 с. При большинстве видов патологии, протекающих с развитием тромбозов или диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, именно этот внешний механизм свертывания крови является доминирующим.

Другим механизмом запуска процесса свер­тывания крови является внутренний путь. Он связан с контактом крови с субэндотелием (кол­лагеном), а также с разрушенными эритроцита­ми (при внутрисосудистом гемолизе), а в про­бирке - с контактом со стеклом. При этом меха­низме последовательно активируются в комплек­сах «фактор XII (фактор Хагемана) + прекал-ликреин + фактор XI», а затем «фактор XI + + фактор IX + фактор VIII», после чего процесс, как и в предыдущем механизме, замыкается на активации фактора X с образованием протром-биназного комплекса. Внутренний механизм первого этапа свертывания протекает намного медленнее, чем внешний. Он определяется об­щим временем свертывания крови, временем рекальцификации цитратной плазмы и активи­рованным парциальным тромбопластиновым временем (АПТВ).

В отличие от пробирочных опытов в организ­ме оба указанных выше механизма свертывания крови не строго изолированы друг от друга, а

взаимодействуют между собой. Так, имеется вза­имная активация фактора Vila и комплекса «XII + калликреин», а также факторов Vila и 1Ха (см. рис. 124). Первые порции фактора Ха также ретроградно усиливают активацию комп­лекса «фактор VIIa+ТФ».

Второй этап свертывания крови заключает­ся в активации протромбиназным комплексом (т. е. фактором Ха в комплексе с фактором Va + + Са²⁺ + фосфолипидная матрица) протромбина, который, расщепляясь, превращается в актив­ный тромбин (фактор Па). Таким образом, вто­рой этап процесса свертывания завершается об­разованием активного тромбина.

На третьем этапе процесса этот активный тромбин отщепляет от а- и р-цепей фибриногена два пептида А и два пептида В, в результате чего в плазме крови повышается содержание этих пептидов и одновременно - мономеров фибрина (МФ) с четырьмя свободными связями (см. рис. 124). Вслед за этим начинается процесс полиме­ризации МФ - образование их димеров, затем тетрамеров и в конечном счете - волокон и сгус­тков фибрина (рис. 126). В связи с этим при на-

личии в крови активного тромбина в плазме по­вышается содержание фибринопептидов А и В, мономеров фибрина и их комплексов, обознача­емых как растворенные фибрин-мономерные комплексы (РФМК). Повышенное содержание в плазме крови всех этих промежуточных продук­тов превращения фибриногена в фибрин служит показателем активации системы свертывания крови и наличия тромбинемии. Следует также помнить, что тромбин является мощным стимулятором агрегации тромбоцитов и активи­рует фактор XIII (фибринстабилизирующий фак­тор), в результате чего образующиеся сгустки фибрина становятся более прочными и устойчи­выми к различным растворителям (5 М мочеви­не, монохлоруксусной кислоте и др.).

13.5.4. Противосвертывающие механизмы и система фибринолиза

В свертывающей системе крови действуют силы как аутокатализа, или самоускорения, так и самоторможения, в силу чего многие факторы свертывания крови и их фрагменты приобрета­ют свойства антикоагулянтов. В частности, сам фибрин и продукты расщепления фибриногена плазмином (см. ниже) обладают противосверты-вающим действием.

Однако наиболее важны для поддержания крови в жидком состоянии так называемые пер-

вичные, т. е. самостоятельно синтезируемые и постоянно находящиеся в крови, антикоагулян­ты (табл. 63).

Помимо перечисленных в табл. 63 важней­ших физиологических антикоагулянтов, в пато­логических условиях в крови могут появляться в высоком титре иммунные ингибиторы факто­ров свертывания крови - антитела к факторам VIII, IX и другим, а также к фосфолипидным матрицам, на которых взаимодействуют и акти­вируются факторы свертывания крови (антифос-фолипидный синдром).

Фибринолитическая (плазминовая) система, как и система свертывания крови, активируется как по внешнему, так и по внутреннему меха­низму (рис. 127). Наиболее мощным внешним активатором этой системы является продуциру­емый в эндотелии, а также в ряде тканей ткане­вый плазминогеновый активатор (ТПА), на долю которого приходится около 70% всего актива-торного эффекта. Еще около 15% внешнего ме­ханизма активации приходится на фермент уро-киназу, который вырабатывается в почках и в наибольшей своей части выделяется с мочой, а в кровь попадает в значительно меньшем ко­личестве. На остальные активаторы, поступаю­щие в кровь извне, приходится лишь небольшая часть указанной активности, но в патологичес­ких условиях она может быть резко усилена тканевыми и лейкоцитарными протеазами, бак-

териальными активаторами (стрептокиназой, ста-филокиназой и др.) и другими экзогенными про-теолитическими ферментами (протеазами змеи­ных ядов и др.).

Внутренний механизм активации фибриноли-за осуществляется в основном комплексом «фак­тор ХПа+калликреин+высокомолекулярный кининоген» (так называемый ХИа-калликреин-

зависимый фибринолиз), активированными про­теинами C+S.

Механизмы активации фибринолиза замыка­ются на плазминогене, который трансформиру­ется в активный фермент - плазмин (в прошлом он обозначался как фибринолизин).

Плазминоген и его активаторы фиксируются в основном на сгустках фибрина в тромбах, в

связи с чем лизис фибрина преобладает над ли­зисом растворенного в плазме фибриногена. Кро­ме того, действию плазмина на фибриноген пре­пятствует содержащийся в плазме мощный ин­гибитор этого фермента - ос₂-антиплазмин. Одна­ко при чрезвычайно сильной активации плаз-миногена происходит истощение а₂-антиплазми-на, и в плазме крови обнаруживается большое количество продуктов как фибринолиза, так и фибриногенолиза. Как видно из схем на рис. 128, эти продукты не идентичны друг другу. В ре­зультате расщепления фибриногена в плазме нарастает количество конечного продукта этого процесса - фрагмента D, тогда как при расщеп­лении фибрина увеличивается концентрация фрагментов D-D (димера) и D-E-D.

Путем раздельного определения концентрации в плазме фрагментов D и D-димеров можно по­лучить представление, в какой степени у боль­ного активированы фибринолиз и фибриногено-лиз. Более того, при проведении таких анализов учитывается, что для нарастания в крови про­дуктов фибринолиза, т. е. D-димера, должно раньше произойти свертывание крови - образо­вание фибрина, а затем его расщепление до фраг­мента D-D. Поэтому увеличение концентрации в плазме D-димера служит ценным показателем как интенсивного внутрисосудистого свертыва­ния крови, так и сопряженного с этим процес­сом фибринолиза. Такое нарастание содержания в крови D-димера является важным маркером массивного тромбоза кровеносных сосудов, тром­боэмболии, диссеминированного внутрисосудис­того свертывания крови.

13.5.5. Геморрагические диатезы и синдромы

К геморрагическим диатезам и синдромам относят все те виды патологии, для которых ха­рактерна наклонность к кровоточивости систем­ного характера. Эти виды патологии подразде­ляют на наследственные (врожденные) и приоб­ретенные формы. Среди последних преобладают вторичные и симптоматические нарушения ге­мостаза.

В зависимости от того, нарушения в каком звене системы гемостаза стали причиной кро­воточивости, все заболевания этой группы под­разделяют на следующие: