МИКРООКРУЖЕНИИ 3 страница

Нейтропении, обусловленные интенсивным разрушением ней­трофилов. Разрушение нейтрофилов может происходить под влиянием антител типа лейко-агглютининов, которые образуются при перели­вании крови (особенно лейкоцитарной массы), под влиянием некоторых лекарственных препа­ратов, являющихся аллергенами-гаптенами (сульфаниламиды, амидопирин и др.), при забо­леваниях, сопровождающихся увеличением ко­личества циркулирующих в крови иммунных комплексов (аутоиммунные заболевания, лимфо-мы, опухоли, лейкозы и др.), при действии ток­сических факторов инфекционного происхожде-ния (тяжелые инфекционные заболевания, об­ширные воспалительные процессы). Нейтропе-ния может развиваться вследствие повышенно­го разрушения нейтрофилов в селезенке при за­болеваниях, сопровождающихся гиперсплениз-мом (коллагенозы, цирроз печени, гемолитичес­кая анемия, болезнь Фелти и др.).

Нейтропения, связанная с пе­рераспределением нейтрофилов внутри сосудистого русла. Наблю­дается при шоке, неврозах, острой малярии и некоторых других состояниях в результате скоп­ления клеток в расширенных капиллярах орга­нов-депо (легкие, печень, кишечник). Перерас­пределительная нейтропения имеет временный характер и, как правило, сменяется лейкоцито­зом.

Агранулоцитоз - клинико-гематологический синдром, характеризующийся полным или по­чти полным отсутствием нейтрофильных грану-лоцитов в крови. Условно за агранулоцитоз при­нимают состояние, при котором уровень грану-лоцитов ниже 0,75 • 10⁹/л и/или общее количе­ство лейкоцитов менее 1 • 10⁹/л.

Наиболее часто развитие агранулоцитоза свя­зано с приемом медикаментов (цитостатические препараты, амидопирин, аминазин, антитирео-идные средства, сульфаниламиды, некоторые антибиотики и др.). Во многих случаях этиоло­гические факторы, приводящие к возникнове­нию тяжелой гранулоцитопении, остаются не­установленными («генуинные», или идиопати-ческие агранулоциозы).

По механизму развития агранулоцитозы под­разделяют на миелотоксический и иммунный. В основе миелотоксического агранулоцитоза лежит угнетающее действие медикаментозных препаратов и других повреждающих факторов на пролиферативную активность гранулоцитар-ных элементов костного мозга, вследствие чего развивается гипоплазия гранулоцитопоэза; воз­можность возникновения тяжелой гранулоцито-пении при этом определяется суммарной дозой принятого препарата. Миелотоксический агра­нулоцитоз обычно сочетается с анемией и тром-боцитопенией.

Ведущее значение в патогенезе иммунных (гаптеновых) агранулоцитозов имеет появление в организме антител (агглютинины, лизины и т.д.), действие которых направлено против соб­ственных лейкоцитов периферической крови. Считается, что медикаментозные препараты вы-

ступают в роли гаптенов, образующих комплек­сные соединения с белками плазмы и мембран лейкоцитов. Вырабатываемые на образовавший­ся «чужеродный» комплекс (антиген) антитела, фиксируясь на поверхности лейкоцитов, вызы­вают их разрушение. Как правило, при иммун­ном агранулоцитозе снижается содержание толь­ко лейкоцитов.

Классическим клиническим проявлением аг­ранулоцитоза независимо от причин и ме­ханизмов его развития является язвенно-некро­тическая ангина (angina agranulocytotica), раз­вивающаяся вследствие подавления защитных реакций организма (снижения резистентности к бактериальной флоре).

13.4.5. Лейкозы

Лейкозы - опухоль, исходящая из родоначаль-ных (стволовых) кроветворных клеток с первич­ным поражением костного мозга.

В отличие от лейкоцитозов, лейкемоидных реакций и других реактивных разрастаний кро­ветворной ткани в основе лейкозов лежит не­контролируемая (безграничная) пролиферация клеток с нарушением способности их к диф-ференцировке и созреванию. Утратившие спо­собность к созреванию лейкозные клетки могут проходить значительно большее, чем нормаль­ные клетки крови, число циклов деления, что и создает огромную клеточную продукцию, харак­теризующую лейкоз.

Этиология лейкозов до настоящего времени точно не установлена. Об опухолевой природе лейкозов свидетельствует наличие общих зако­номерностей, объединяющих лейкозы и опухо­ли: нарушение способности клеток к дифферен-цировке; морфологическая и метаболическая анаплазия клеток; общие этиологические фак­торы, способствующие развитию лейкозов и опу­холей, и др.

К возможным этиологическим факторам, вы­зывающим развитие лейкозов, относят ионизи­рующую радиацию, ряд химических веществ, вирусы. Определенное значение в развитии лей­козов придается генетическим факторам, наслед­ственной и приобретенной иммунной недостаточ­ности, действию бластомогенных метаболитов триптофана и тирозина.

Соответственно существует несколько теорий происхождения лейкозов.

Радиационная теория. Роль ионизирующих излучений в возникновении лейкозов доказана в эксперименте. Как однократ­ное (в дозе 2 Гр и выше), так и хроническое (в течение 2-3 мес) облучение лучами Рентгена в малых дозах могут индуцировать лейкоз у лабо­раторных животных (крысы, мыши). Прослеже­но повышение заболеваемости острым и хрони­ческим миелолейкозом у жителей Хиросимы и Нагасаки, у рентгенологов и радиологов. При­водятся данные об увеличении частоты лейко­зов у больных, леченных большими дозами лу­чей Рентгена, иттрия, радия по поводу злокаче­ственных новообразований и анкилозирующего спондилоартрита, а также у детей, получавших облучение вилочковой железы в раннем возрас­те, и др. Описано учащение случаев острых лей­козов среди больных эритремией после лечения их радиоактивным фосфором.

Теория химического лейкозо-г е н е з а. Экспериментально доказана возмож­ность индуцирования лейкозов у животных введением канцерогенных веществ (диметилбен-зантрацен, метилхолантрен и др.). Также в экс­перименте показана возможность стимуляции лейкозогенеза метаболитами триптофана и ти­розина (М.Л. Раушенбах). Однако роль этих ве­ществ в лейкозогенезе человека не доказана. В то же время накоплены данные, указывающие на увеличение риска заболевания лейкозами (как правило, острыми) у людей, имеющих дли­тельный профессиональный контакт с бензолом и летучими органическими растворителями (шо­феры, работники кожевенной и обувной промыш­ленности и т.д.). В последние годы отмечено за­метное учащение случаев острого лейкоза у боль­ных злокачественными новообразованиями, ле­ченных такими цитостатическими препаратами, как циклосфосфан, хлорбутин, метотрексат, ми-елосан, адриамицин и др. К лекарственным пре­паратам, способным индуцировать лейкозы, от­носятся также бутадион, левомицетин и некото­рые другие.

Вирусная теория связывает возникнове­ние лейкозов с активацией (под действием ра­диации и химических факторов) латентных лей-козогенных вирусов. Несомненно доказанным является вирусное происхождение лейкозов у многих видов животных - птиц, мышей, крыс, хомячков, кошек, крупного рогатого скота. К настоящему времени выделено и детально оха­рактеризовано несколько типов вирусов, вызы­вающих различные виды лейкозов у животных. Как правило, это РНК-содержащие вирусы, а

также ДНК-содержащие вирусы, которые отно­сятся к герпес-вирусам (подробнее см. гл. 12).

Вопрос о роли вирусов в происхождении лей­козов у человека остается во многом спорным. Против вирусной этиологии лейкозов у челове­ка говорит прежде всего факт невозможности прямой перевивки лейкозов при случайном пе­реливании крови лиц, больных лейкозом, и от­сутствие убедительных доказательств контаги-озности лейкозов. Не описаны также случаи пе­редачи лейкоза от больной матери плоду и но­ворожденному в период вскармливания грудью.

Генетическая теория располагает достаточно убедительными аргументами, указы­вающими на возможность наследственного пред­расположения к лейкозам. Известны случаи се­мейных лейкозов, доказана роль этнических осо­бенностей в развитии лимфолейкоза. К возник­новению лейкозов предрасполагают болезни, ха­рактеризующиеся спонтанными разрывами хро­мосом и нерасхождением соматических или по­ловых хромосом (болезнь Дауна, анемия Фанко-ни, синдромы Кляйнфелтера, Тернера и др.). Получены линии мышей, у которых частота спонтанных лейкозов близка к 100%.

Патогенез лейкозов. Согласно мутационно-клоновой теории происхождения лейкозов лей-козогенный фактор (ионизирующая радиация, химическое вещество, вирус и др.) вызывает мутацию (повреждение ДНК, нарушение гене­тического кода) одной из клеток-предшествен­ниц гемопоэза П-Ш классов. В результате нару­шается информация деления и дифференциров-ки клеток, наблюдается выход их из-под конт­роля регулирующих систем организма. Это при­водит к безудержному размножению определен­ной разновидности клеток. Таким образом, со­ставляющие субстрат опухоли лейкозные клет­ки представляют собой моноклональное потом­ство первоначально мутировавшей клетки и со­храняют все присущие ей признаки. В монокло-новой стадии опухолевые клетки чувствитель­ны к химиотерапии.

В пользу клоновой природы лейкозов приво­дятся следующие факты: возможность перевив­ки лейкоза мышам путем введения одной лей-козной клетки; продукция гомогенного иммуно­глобулина при миеломной болезни и макрогло-булинемии Вальденстрема; однотипность лейкоз-ных клеток (несущих на поверхности иммуно­глобулины одного класса и подкласса) при хро­ническом лимфолейкозе; наличие специфичес-

ких хромосомных изменений в опухолевых клет­ках (например, кольцевые хромосомы как мар­кер радиационного поражения) при острых лейкозах, которые возникли у больных эритре-мией, леченных радиоактивным фосфором, и др.

Убедительным подтверждением клонового происхождения лейкозов является обнаружение у подавляющего большинства больных хрони­ческим миелолейкозом (в 80-90% случаев) ано­мальной (с укороченным длинным плечом) так называемой филадельфийской (Ph') хромосомы во всех миелоидных клетках, включая грануло-цитарный, эритроидный и мегакариоцитарный ростки (рис. 122), возможно за исключением Т-лимфоцитов¹⁵. Этот факт яляется неоспоримым доказательством происхождения хронического миелолейкоза из одного патологического клона, родоначальницей которого является плюрипотен-тная стволовая клетка-предшественница миело-поэза (КОЕ-ГЭММ) (см. рис. 118, вклейка).

В процессе развития лейкоза (опухолевая прогрессия) происходят качественные из­менения составляющих субстрат опухоли кле­ток, обусловленные нестабильностью их генети­ческого аппарата. Деятельность последнего, в свою очередь, подвергается изменениям под вли­янием нарушающегося состава хромосом (измене­ния структуры, появление анэуплоидии) и эпи-

геномных, т. е. не связанных с изменением струк туры генов, нарушений - переходом части ранее неактивных в клетке генов в активное состояние (феномен дерепрессирования генов). Эти изме нения опухолевых клеток ведут к появлении новых клонов. В результате развивается поли клоновость, опухоль становится злокачествен­ной. Отдельные клоны опухолевых клеток вы­ходят из-под контроля регулирующих систем организма, становятся устойчивыми к проводя щейся цитостатической терапии, метастазирук» в органы и ткани в норме в гемопоэзе не уча ствующие, образуя очаги экстрамедуллярногс кроветворения.

Классификация лейкозов, особенности кроветворения и клеточного состава периферической крови при различных видах лейкозов

По патогенетическому принципу, исходя иг особенностей морфологической характеристик* лейкозных клеток, лейкозы подразделяют не острые и хронические. К острым лейкозам.от­носят опухоли с полной остановкой дифферен-цировки родоначальных кроветворных клетоь на каком-то уровне созревания; субстрат опу холи составляют клетки II, ПГ и IV классов пс современной схеме кроветворения. В группу хре нических лейкозов входят опухоли с- частич ной задержкой созревания клеток и накопле нием клеток определенной степени зрелости.

Острые лейкозы. Гематологическая картинг в развернутой стадии заболевания характеризу ется классической триадой - изменением содер­жания лейкоцитов (общее число лейкоцитов сни­жено, повышено или остается нормальным), по­явлением в крови большого числа блабтных кле­ток и так называемым лейкемическим зиянием (hiatus leukaemicus), когда в периферической крови преобладают бластные клетки, имеется не­большой процент зрелых лейкоцитов и прак­тически отсутствуют промежуточные формы со­зревания; Уже на ранних стадиях болезни отме­чаются люрмохромная анемия и тромбоцитопе-ни-я, 'развитие которых обусловлено угнетением нормального гемопоэза вследствие лейкемичес-кой трансформации кроветворения.

Составляющие субстрат опухоли бластные клетки при различных вариантах острога лей­коза морфологически трудно различимы, но мо-

гут быть дифференцированы с помощью цито­химических методов по разнице в содержании ферментов. Исходя из особенностей цитохими­ческих свойств лейкозных клеток, в большин­стве современных классификаций острые лей­козы подразделяют на миелобластный, лимфо-бластный, промиелоцитарный¹⁶, монобластный, эритромиелоз, мегакариобластный и не­дифференцированный (табл. 59). Выделенные но­зологические формы различаются также по кли­ническим признакам и, что особенно важно, по ответу на цитостатическую медикаментозную терапию. У взрослых больных чаще встречают­ся миелобластный и лимфобластный, у детей -лимфобластный и (реже) недифференцированный варианты острого лейкоза. В клинической прак-

тике руководствуются классификацией, разра­ботанной специалистами Франции, США, Вели­кобритании, - FAB (ФАБ)-классификацией (табл. 60).

Острый миелобластный лейкоз. Представляет собой опухоль, исходящую из клет­ки-предшественницы миелопоэза и состоящую преимущественно из родоначальных клеток гра-нулоцитарного ряда - миелобластов.

Острый недифференцирован­ный лейкоз. Морфологический субстрат опухоли представлен клетками II - III классов по современной схеме кроветворения; морфоло­гически они напоминают лимфобласты, но от­личаются цитохимической интактностью.

Окончательный диагноз острого лейкоза (осо­бенно в тех случаях, когда лейкемические клет­ки не выходят в" периферическую кровь) дол­жен ставиться на основании исследования пун-ктата костного мозга. При этом основным диаг­ностическим признаком является мономорфная

картина костного мозга с преобладанием одно­типных бластных клеток. Морфологические кри­терии последних очень изменчивы; как и все опу­холевые клетки, лейкемические бласты атипич­ны, отличаются прогрессирующей анаплазией. По мере прогрессирования заболевания вслед­ствие опухолевой прогрессии и под влиянием цитостатической терапии бластные клетки мо­гут до неузнаваемости изменять свою морфоло­гию, утрачивать ферментную специфичность.

Острый лимфобластный лей­коз. Это опухоль, возникающая из клетки-пред­шественницы лимфопоэза.

Внедрение иммунологических методов в лей-козологию позволило получить уникальную ин­формацию, касающуюся фенотипического раз­нообразия лейкемических лимфобластов и со­здать гистогенетически обоснованную классифи­кацию острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ).

В 1995 г. Европейской группой по иммуноло­гической характеристике лейкозов (European Group for the immunological characterisation of leikemias, EGIL) была предложена иммунологи­ческая классификация ОЛЛ. В соответствии с этой классификацией выделяют 4 варианта Т-ОЛЛ, которые отличаются экспрессией в цитоп­лазме или на мембране клеток СДЗ-антигена, и 4 варианта ОЛЛ В-линии, базирующиеся на ана­лизе экспрессии линейно-неспецифического мар­кера CD10 (common-ОЛЛ) и cyt JgM/mJgM (npe-Р и Р-ОЛЛ) (табл. 61).

У 50% взрослых больных с острым миелоб-ластным лейкозом и у 80% детей с острым лим-фобластным лейкозом обнаруживаются бластные клетки с аномальным кариотипом (анэуплоидия, изменения структуры хромосом).

Хронические лейкозы. Несколько упрощенно классификацию хронических лейкозов можно представить в следующем виде: хронический миелолейкоз, хронический моноцитарный лей­коз, эритремия, хронический лимфолейкоз, ми-еломная болезнь, макроглобулинемия Вальден-стрема.

Хронический миелолейкоз. Одно из самых частых заболеваний в группе лейко­зов; опухоль, исходящая из клетки-предшествен­ницы миелопоэза. Морфологическим субстратом хронического миелолейкоза являются зрелые и созревающие клетки гранулоцитарного ростка кроветворения. В типичном случае (наличие Ph'-хромосомы в кроветворных клетках костного мозга) развернутая стадия характеризуется ней-трофильным лейкоцитозом с выраженным ядер­ным сдвигом влево: обнаруживаются единичные миелобласты, промиелоциты, миелоциты, мета-миелоциты, палочко- и сегментоядерные формы гранулоцитов. Как правило, развивается гипер-тромбоцитоз. У детей чаще наблюдается ювениль-ная (Ph'-негативная) форма хронического мие­лолейкоза, характеризующаяся высоким моно-цитозом и тромбоцитопенией. Весьма частым признаком хронического миелолейкоза, особен-

но у детей, является увеличение числа базофи-лов и эозинофилов (базофилыго-эозинофильная ассоциация). Важным диагностическим призна­ком заболевания является увеличение селезен­ки и печени, что связано с лейкозной ин­фильтрацией и появлением очагов миелоидного кроветворения в этих органах.

Развернутая стадия хронического миело-лейкоза закономерно переходит в терминальную фазу, характеризующуюся так называемым «властным кризом» (появление в костном моз­ге и в периферической крови значительного чис­ла бластных клеток), прогрессирующей цитопе-нией (анемия, лейко-и тромбоцитопения), воз­никновением лейкемических инфильтратов в коже, лимфоузлах, миокарде и других органах. При кариологическом исследовании выявляет­ся поликлоновость патологических клеток (анэуплоидия), которая является основным приз­наком терминальной стадии - новым этапом опу­холевой прогрессии.

Хронический лимфолейкоз. Это опухоль иммунокомпетентной ткани, состоящая преимущественно из зрелых лимфоцитов, пред­ставленных в большинстве случаев В-клетками¹⁷. Характерен лейкоцитоз; в мазках крови преобла­дают зрелые узкоцитоплазменные лимфоциты, содержание которых может доходить до 80% и более. Важным признаком служит появление теней Гумпрехта (раздавленные при приготов­лении мазков неполноценные лимфоциты). Ко-

личество лимфоцитов в костном мозге составля­ет не менее 50% всех миелокариоцитов. Разрас­тание лимфоидной ткани имеет место в лимфа­тических узлах, селезенке и печени, что со­провождается увеличением указанных органов.

Функциональная неполноценность об­разующих опухоль лимфоцитов приводит к на­рушению иммунологического гомеостаза у боль­ных, что, в свою очередь, становится причиной аутоиммунных конфликтов (аутоиммунные ге­молитические анемии и тромбоцитопении); ин­фекционных осложнений (вследствие нарушения антителообразования) и т.д.

В отличие от хронического миелолейкоза вла­стные кризы наблюдаются крайне редко, не раз­вивается также вторичной резистентности к ци-тостатическим препаратам.

Эритремия (истинная полицитемия, болезнь Вакеза). Заболевание опухолевой при­роды, характеризующееся относительно добро­качественным течением. Источником роста опу­холи является клетка-предшественница миело-поэза, основной субстрат опухоли - эритроциты. Наиболее характерны изменения со стороны периферической крови: количество эритроцитов достигает (6-12) • 10¹²/л, уровень гемоглобина -160-200 г/л, показатель гематокрита увеличи­вается до 60-80%. Уровень эритропоэтина в крови и моче в отличие от симптоматических эритро-цитозов понижен. Имеются лейко- и тромбоци-тоз, уменьшается СОЭ, возрастает вязкость кро­ви. Важным диагностическим признаком явля­ется увеличение массы циркулирующих эритро­цитов. Миеломная болезнь (плазмоци-т о м а). Макроглобулинемия Вальденстрема. За­болевания из группы парапротеинемических ге-мобластозов - опухолей из иммунокомпетентных клеток (плазматические и В-лимфоциты), синтезирующих гомогенные (моноклональные) иммуноглобулины (см. раздел 13.6.3).

Общие нарушения в организме при лейкозах проявляются в виде ряда синдромов: анемичес­кого, геморрагического, инфекционного, метаста­тического и интоксикационного.

Анемический синдром. Связан с угнетением эритроидного ростка костного моз­га.

Геморрагический синдром (кровотечения из десен, носа, кишечника; воз­можны кровоизлияния в жизненно важные орга­ны). Обусловлен снижением продукции тромбо­цитов.

Инфекционный синдром. Причиной его является функциональная непол­ноценность лейкемических лейкоцитов (сниже­ние способности к фагоцитозу, нарушение фер­ментного гомеостаза, угнетение синтеза антител в лимфоцитах и т.д./

Метастатический синдром. Проявляется нарушением функций различных органов и систем вследствие появления в них лейкемических инфильтратов.

Интоксикационный синдром. Связан с наводнением организма нуклеопротеи-дами - токсическими продуктами, образующи­мися при распаде (гибели) лейкемических кле­ток.

Используемые в терапии лейкозов цитоста-тические лекарственные препараты могут выз­вать целый комплекс побочных эффектов со сто­роны нормальных органов и систем организма, объединенных термином «цитостатическая бо­лезнь». Особенно высокую чувствительность к токсическому действию противолейкозных пре­паратов проявляют нормальные быстро обнов­ляющиеся клеточные системы: костный мозг, лимфоидные органы, эпителий желудочно-ки­шечного тракта, кожа, волосяные фолликулы, активно пролиферирующие тканц репродуктив­ных органов. В связи с этим под влиянием при­меняемой терапии клинические и морфологичес­кие проявления того или иного вида лейкоза могут существенно изменяться.

Причинами смерти при лейкозах являются* резкое малокровие и тяжелая общая интоксика-*

ция, поражение жизненно важных органов (лей-козная инфильтрация, обширные кровоизлия­ния). Непосредственной причиной смерти боль­ных могут стать инфекционные осложнения (пневмонии, сепсис, перитонит).

13.5. ПАТОЛОГИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА. ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ДИАТЕЗЫ И СИНДРОМЫ. ТРОМБОФИЛИИ

Система гемостаза - совокупность биологи­ческих и биохимических механизмов, которые, с одной стороны, участвуют в поддержании целостности кровеносных сосудов и сохране­нии жидкого состояния циркулирующей кро­ви, а с другой - обеспечивают быструю заку­порку поврежденных сосудов и купирование кровотечений. От функционирования этой сис­темы в значительной степени зависят состояние микроциркуляции крови в органах и тканях и уровень их кровоснабжения. В случае же пато­логических нарушений в этой системе появля­ется предрасположенность либо к кровоточивос­ти, либо к развитию тромбозов сосудов, ишемий и инфарктов органов.

Осуществляется гемостаз тремя взаимодей­ствующими между собой морфофункциональны-ми компонентами: стенками кровеносных сосу­дов, клетками крови (в первую очередь тромбо­цитами) (рис. 123) и плазменными ферментны­ми системами - свертывающей, фибринолитичес-кой (плазминовой), калликреин-кининовой и си­стемой комплемента (рис. 124).

Первыми на повреждение реагируют крове­носные сосуды и клетки крови (тромбоциты и отчасти эритроциты). Именно этой реакции от­водится ведущая роль в предупреждении и оста­новке кровотечений из наиболее легко травми­руемых микрососудов. В связи с этим сосудис-то-тромбоцитарная реакция на повреждение обо­значается как первичный гемостаз, а последу­ющее свертывание крови - как вторичный, хотя оба эти механизма взаимно потенцируют друг друга и функционируют на большом отрезке времени сопряженно.

13.5.1. Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз

На повреждение микрососуды отвечают спаз-

мом, в результате чего капилляры и венулы вре­менно запустевают и кровотечение из них в пер­вые 20-30 с не возникает. Эта вазоконстрикция четко видна капилляроскопически при нанесе­нии укола в ногтевое ложе и регистрируется по начальной задержке появления первой капли крови при проколе кожи скарификатором. Она обусловлена рефлекторным спазмом сосудов за счет сокращения их гладкомышечных клеток, что поддерживается вазоспастическими агента­ми, секретируемыми эндотелием и тромбоцита­ми, - серотонином, тромбоксаном А₂, норадрена-лином и др.

Функции эндотелия. В нормальных услови­ях эндотелий кровеносных сосудов обладает вы­сокой тромборезистентностью, поддерживает жидкое состояние крови и препятствует образо­ванию тромбов. Эти свойства эндотелия обеспе­чиваются следующими механизмами:

- отрицательным зарядом и контактной инертностью внутренней, обращенной в просвет сосуда поверхности этих клеток, в силу чего пос­ледняя не активирует системы гемостаза;

- синтезом мощного ингибитора агрегации тромбоцитов - простациклина (рис. 125);

- наличием на мембране эндотелиальных кле­ток особого гликопротеина - тромбомодулина, связывающего и инактивирующего тромбин. Благодаря этому тромбин утрачивает способность вызывать свертывание крови, но сохраняет свое активирующее действие на систему двух важ­нейших антикоагулянтов - протеинов С и S (см. ниже). Иначе говоря, благодаря связыванию тромбина с тромбомодулином на цитоплазмати-ческой мембране эндотелия тромбин трансфор­мируется из главного фактора свертывания кро­ви в противосвертывающий агент;

- способностью стимулировать фибринолиз путем синтеза и выделения в кровь наиболее мощного активатора фибринолиза - тканевого плазминогенового активатора (ТПА), обеспечи­вающего лизис образующихся в сосудах тром­бов;

- фиксацией на эндотелии кислых мукополи-сахаридов, в том числе гепарина и комплекса «гепарин - антитромбин III»;

- элиминацией из крови активированных фак­торов свертывания крови и их метаболитов.

Вместе с тем эндотелий обладает уникальной способностью менять свой антитромботический потенциал на тромбогенный, что происходит при его повреждении экзо- и эндотоксинами, анти­телами и иммунными комплексами (при иммун­ных васкулитах и инфекционно-иммунных про­цессах), медиаторами воспаления (цитокины, фактор некроза опухоли), лейкоцитарными про-теазами (эластазой и др.), при повреждающем действии Н₂0₂ и ряде метаболических пораже­ний сосудов (диабет, гиперлипидемии, гиперго-моцистеинемия и др.).

Свойства субэндотелия. При гибели эндоте­лиальных клеток обнажается субэндотелий, со­держащий в большом количестве коллаген. В контакте с последним происходят активация тромбоцитов, их приклеивание и распластыва­ние на стенке сосуда (при участии особого плаз­менного гликопротеина - фактора Виллебранда, а также фибриногена и фибринонектина) и пос­ледующее образование в поврежденном сосуде тромбоцитарного (белого) тромба. С другой сто­роны, коллаген активирует свертывание крови

и образование коагуляционных (красных) тром­бов.

Повреждение эндотелия является также важ­ным фактором развития и прогрессирования ате­росклероза, утолщения сосудистой стенки и воз­никновения облитерирующих заболеваний арте­рий. Дефекты же субэндотелия и его обеднение коллагеном лежат в основе ряда наследственных мезенхимальных дисплазий, протекающих с кровоточивостью и развитием аневризм сосудов и их шунтов (телеангиэктазия, или болезнь Рен-дю - Ослера, аневризмы аорты при синдроме Марфана и др.).

13.5.2. Тромбоциты и их участие в гемостазе

Тромбоциты играют главную роль в поддер­жании нормальной жизнедеятельности и функ­ции эндотелиальных клеток, прочности и пол­ноценности стенок микрососудов и в осуществ­лении первичного гемостаза при повреждении этих сосудов. Образуясь из цитоплазмы полиплоидных кле­ток костного мозга - мегакариоцитов, тромбоци­ты поступают в кровь, в которой у человека их количество колеблется в пределах (150-350)' • 10⁹/л, а продолжительность жизни составляет 8-11 дней.

Основные функции тромбоцитов состоят в следующем. Они поглощаются эндотелиальны-ми клетками и поддерживают нормальную жиз­недеятельность и функцию последних, способ­ствуют их репарации. Эта функция тромбоци­тов обозначается как ангиотрофическая.

При значительном уменьшении количества тромбоцитов в крови менее (20-30) • 10⁹/л, т. е. при тромбоцитопениях, а также при ряде каче­ственных дефектов этих клеточных элементов (тромбоцитопатиях) эндотелий становится не­полноценным, вакуолизируется, легко слущива-ется, микрососуды становятся более ломкими и дольше кровоточат при повреждениях. В силу этого у больных с малым количеством или зна­чительной дисфункцией тромбоцитов легко воз­никают петехиально-синячковая кровоточивость, меноррагии, носовые кровотечения, становятся положительными пробы на ломкость микросо­судов - манжеточная (проба М. П. Кончаловско-го - Ремпель - Лееде), ангиорезистометрия и др., наблюдаются петехии в местах трения одеждой или мочалкой и т. п. Одновременно нарушается адгезивно-агрегационная функция тромбоцитов, в силу чего удлиняется и усиливается кровото­чивость из поврежденных микрососудов. Это определяется по времени и объему кровотече-

ния из прокола кожи у края мочки уха (проба Дьюка) или из прокола кожи на ладонной по­верхности верхней трети предплечья (проба Айви), после наложения на плечо манжеты для измерения АД (+40 мм рт. ст). Нормальное вре­мя кровотечения в пробе Дьюка - до 3 мин, в пробе Айви - до 6 мин. При тромбоцитопениях, тяжелых тромбоцитопатиях и при дефиците фактора Виллебранда время кровотечения резко удлиняется. Связана эта кровоточивость с недо­статочностью адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов - нарушением образования в по­врежденных сосудах тромбоцитарной пробки. Это может быть обусловлено либо значительным сни­жением количества тромбоцитов в крови, либо их дисфунк-цией, в основе которой чаще всего лежит отсутствие или блокада на мембране тром­боцитов рецепторов, взаимодействующих со сти­муляторами (агонистами) агрегации этих клеток - фактором Виллебранда (рецепторы 1в), адрена­лином, АДФ, фибриногеном, арахидоновой кис­лотой и простагландинами (рецепторы Пв/Ша), либо отсутствие в тромбоцитах или нарушение выхода из них (т. е. реакции освобождения, см. рис. 123) компонентов гранул, содержащих эти стимуляторы агрегации.