МИКРООКРУЖЕНИИ 1 страница

Стволовая кроветворная клетка (СКК). СКК

- родоначальная клетка кроветворной системы. Популяция СКК гетерогенна. По степени диф­ференцированное™ и пролиферативному потен­циалу выделяют полипотентные стволовые, по­лустволовые и коммитированные клетки-пред­шественницы.

Полипотентные стволовые кроветворные клетки (ПСКК). Обладают высоким, но не без­граничным пролиферативным потенциалом, спо­собностью к дифференцировке в различных на­правлениях.

Еще со времен А.А. Максимова (1923) при­знавалось, что стволовая клетка полипотентна и что ее дифференцировка в определенном направ­лении осуществляется под влиянием воздей­ствий, обусловливающих ее трансформацию в сторону миелоидных, эритроидных, лимфоидных и мегакариоцитарных форм. Установлено, что стволовая клетка иммунокомпетентна и способ­на образовывать клетки иммунного ответа.

Считается, что стволовые клетки находятся в костном мозге (1 на 8000 кроветворных клеток, 30 • 10³ на мышь), являющемся основным их по­ставщиком в постэмбриональный период. Из костного мозга стволовые клетки могут посту­пать в кровь и циркулировать в кровяном рус­ле; не исключена возможность их поступления и из селезенки [Бутенко З.А., 1978]. В тимусе и лимфатических узлах стволовые клетки отсутст­вуют.

Проблема превращения ПСКК в коммитиро­ванные клетки-предшественницы окончательно не решена. Согласно стохастической модели кро­ветворения [Till J.E. et al., 1964] процесс ком-митирования происходит случайно и не зависит от внешних воздействий. В то же время созрева­ние ПСКК в зрелые элементы протекает под вли­янием гемопоэзиндуцирующего микроокружения (ГИМ) [Trentin J. J., 1976].

Согласно гипотезе «ниш» в кроветворной тка­ни существуют специализированные образова­ния, в которых ПСКК находятся в затормо­женном состоянии и не реагируют на действие внешних стимулов [Schofield R., 1978]. После покидания ниши стволовые клетки попадают под влияние гемопоэтических факторов и необрати­мо дифференцируются. При этом модель пред­полагает, что процесс выхода родоначальных элементов из данных образований происходит случайно.

Вышесказанному принципиально не противо­речит и теория клональной сукцессии [Кау, 1965], согласно которой стволовые кроветворные клетки обладают высоким, но не безграничным пролиферативным потенциалом.

ПСКК закладываются только в эмбриогенезе и расходуются последовательно, образуя сменя-

ющие друг друга клеточные клоны, аналогично тому, как это происходит в яичниках [Чертков И.Л., Дризе Н.И., 1998]. Считается, что на всех кроветворных территориях в течение жизни мыши функционирует около 6000 клонов [Дри­зе Н.И. и соавт., 1999].

У человека ПСКК выявляются во фракциях клеток, содержащих маркер примитивных кле­ток CD 34(+). При этом ПСКК имеют следую­щий антигенный фенотип - CD34+CD33-Line-kit+CD42+CD38-HLA-DR+ [Воробьев А.И. и со­авт., 1995].

Большинство полипотентных клеток находит­ся вне митотического цикла в стадии покоя - G₀; многие из стволовых клеток существуют в кон­це й^фазы клеточного цикла и потому очень бы­стро могут перейти в фазу синтеза ДНК, S-фазу [Чертков И.Л., 1976].

Показано, что из одной начавшей дифферен-цировку стволовой клетки может образовывать­ся около 1 млн зрелых эритроидных и 100 тыс. гранулоцитов и макрофагов.

Обобщая сведения, касающиеся морфологи­ческой характеристики стволовых кроветворных клеток, З.А. Бутенко (1978) считает, что такая клетка является округлым мононуклеаром, от­носительно небольшого размера (8-10 мкм), не прилипающая и не обладающая фагоцитарной активностью, с большим ядерно-цитоплазмати-ческим отношением. По своей структуре в све­товом и электронном микроскопах полипотент-ная стволовая клетка близка к костномозговому лимфоциту.

Колониеобразующие единицы селезенки (КОЕс). Первый метод, позволивший по суще­ству доказать наличие в кроветворной ткани ПСКК, был предложен в 1961 г. J.E. Till и Е.А. McCulloch. Была продемонстрирована способ­ность кроветворных клеток при трансплантации их смертельно облученным мышам образовывать колонии в селезенке. Каждая такая колония представляет собой клон-потомство одной клет­ки - колониеобразующей единицы в селезенке. Считается, что КОЕс относятся к категории бо­лее зрелых полипотентных клеток-предшествен­ниц. При этом сама их популяция гетерогенна, т.е. отдельные КОЕс различаются по физичес­ким константам (диаметру, плавучей плотности и др.), функциональным особенностям, радио­резистентности и др.

Экзогенные КОЕс при введении их смертель-

но облученным мышам дают образование мик­ро- и макроколоний в селезенке, которые гистоло­гически разделяются на несколько типов: эрит-роидные (42%), гранулоцитарные (21%), мега-кариоцитарные (21%), смешанные (16%); лим-фоидные колонии в селезенке не образуются. По величине колонии можно расположить в следу­ющий ряд: смешанные -» эритроидные -> гра­нулоцитарные (эти 3 типа колоний видны мак­роскопически) —> мегакариоцитарные -> эозино-фильные -» неидентифицированные (микроско­пические).

Эндогенные КОЕс изучают при облучении животных в дозах, при которых сохраняется существенная доля КОЕс. Колонии из эндоген­ных КОЕс меньше по размеру; определяются эритроидные, гранулоцитарные, мегакариоци­тарные и смешанные формы.

Полустволовые кроветворные клетки. Сле­дующий отдел (более зрелых) кроветворных кле­ток-предшественниц составляют полустволовые (олигополипотентные, частично детерминирован­ные) прекурсоры. В этот отдел входят преиму­щественно клетки-предшественницы миелопоэ-за, которые определяются методами «клональ-ных культур» in vitro либо в диффузионных ка­мерах in vivo. Пролиферация этой группы кле­ток регулируется ростовыми факторами, секре­ция которых зависит от существующего запро­са, т.е. представляет собой уже не стохастичес­кий, а детерминированный процесс. В отдел вхо­дят три предшественницы: КОЕ-БЛ - клетка, об­разующая в культуре колонии бластных клеток; КОЕ-ВПП - колониеобразующая единица высо­кого пролиферативного потенциала, дающая в культуре огромные колонии макрофагов, и КОЕ-ГЭММ - клетка, дающая смешанные колонии, состоящие из гранулоцитов, эритроцитов, мега-кариоцитов и макрофагов. В этом отделе, так же как и в предыдущем, по мере убывания снижа­ется пролиферативный потенциал, но повыша­ется пролиферативная активность [McNiece J.К. et al., 1990; Metcalf D., 1991]. К этому отделу также относятся клетки-предшественницы, бо­лее ограниченные в дифференцировке, т.е. спо­собные образовывать смешанные колонии из двух типов клеток, например из гранулоцитов и эрит­роцитов или из эритроцитов и мегакариоцитов, гранулоцитов и моноцитов. В целом, по мнению А.И. Воробьева и соавт. (1995), в этом отделе взаимоотношения между отдельными типами клеток строятся не только в вертикальном сре­зе, но и в горизонтальном. Возможен пропуск некоторых стадий дифференцировки, что может определяться главным образом существующим запросом.

Коммитированные (унипотентные, монопо-тентные) клетки-предшественницы. Клетки, дающие начало отдельным росткам миелопоэза: КОЕ-Г - дают начало гранулоцито-(нейтрофило-) поэзу; КОЕ-М - моноцитопоэзу; КОЕ-ЭО - родо-начальные элементы эозинофильного ряда дифференцировки; КОЕ-Мег - предшественницы мегакариоцитов и т.д.

Клетками-предшественницами красного ряда являются БОЕ-Э незрелая и БОЕ-Э зрелая (бурст-образующие единицы), дающие образование крупных колоний на полутвердых агаровых сре­дах или в плазменном сгустке. Более зрелая БОЕ-Э дифференцируется в КОЕ-Э, клетку, от­личающуюся высокой чувствительностью к эрит-ропоэтину, дающую начало in vitro небольшим эритроидным колониям.

Все типы коммитированных клеток при куль­тивировании их в полутвердых средах дают об­разование колоний и клеточных агрегатов. Они имеют ограниченную способность к самоподдер­жанию (осуществляют всего 10-15 митозов). Счи­тается, что дифференцировка коммитированных клеток находится под контролем гуморальных факторов - поэтинов (эритропоэтина, колоние-стимулирующего фактора и т.д.).

Гемопоэзиндуцирующее микроокружение. Согласно современным представлениям во мно­гом решающее значение в регуляции крове­творения имеет гемопоэзиндуцирующее микро­окружение [Trentin J.J., 1970; Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., 1992, 1999], выполняющее роль локальной регуляторной системы. В формиро­вании ГИМ принимают участие различные кле­точные элементы и продукты их жизнедеятель­ности, входящие в состав как стромы, так и па­ренхимы кроветворных органов. К компонентам микроокружения следует в первую очередь от­нести отдельные субпопуляции Т-лимфоцитов и макрофагов (мобильные элементы), фиброблас-ты с продуцируемыми ими компонентами экст-рацеллюлярного матрикса, резидентные макро­фаги, адипоциты, эндотелиальные клетки, эле­менты микроциркуляторного русла и нервные волокна.

Элементы ГИМ осуществляют контроль за

процессами кроветворения как через продуци­руемые цитокины, так и благодаря непосредст­венным контактам с гемопоэтическими клетка­ми. Межмембранное связывание служит при этом для сообщения регуляторной информации, пе­редачи необходимых веществ, миграции и пос­ледующего хоминга клеток-предшественниц в специфических участках кроветворной ткани, а также представления гемопоэтических ростовых факторов в биологически доступной форме.

Необходимо отметить, что такой контроль может быть не только положительным, но и от­рицательным (ингибиция пролиферации и диф­ференцировки) в зависимости от субпопуляции клеток микроокружения и от их функциональ­ного состояния.

К раннедействующим гемопоэтинам (которые самостоятельно либо в сочетании с другими фак­торами участвуют в стимуляции процессов про­лиферации и дифференцировки ранних крове­творных предшественников или индуцируют ПСКК, находящиеся в фазе G₀, к делению) отно­сятся ИЛ-3, вырабатываемый активированными Т-лимфоцитами, фактор Стила (SF), ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-11 и РИЗ-лиганд, которые продуци­руются макрофагами, стромальными механоци-тами, эндотелиальными и жировыми клетками, а также ГМ-КСФ (гранулоцитарно-макрофагаль-ный колониестимулирующий фактор), способ­ность к синтезу которого обнаружена практичес­ки у всех клеточных элементов ГИМ.

Т-лимфоциты вырабатывают линейно-рест-риктированный цитокин ИЛ-5, контролирующий продукцию эозинофилов. Как резидентные кост­номозговые макрофаги, так и моноциты секре-тируют эритропоэтин (ЭПО) и ИЛ-6, которые стимулируют пролиферацию эритроидных пре­курсоров, причем эта их способность возрастает при активации Т-лимфоцитами, продуктами де­струкции эритроцитов и другими факторами. К позднедействующим гемопоэтинам, продуциру­емым макрофагами, фибробластами и эндотели­альными клетками, относят Г-КСФ и М-КСФ, участвующие в регуляции соответственно гра-нуло- и моноцитопоэза. Кроме того, клетки стро­мы и специализированные макрофаги вырабаты­вают коллаген I, III и IV типов, ретикулиновые волокна, фибронектин, ламинин, тенасцин и другие белковые компоненты нитчатой сети вне­клеточного матрикса.

Комплекс входящих в состав основного веще-ства соединительной ткани гликозаминоглика-нов и указанных выше экстрацеллюлярных бел­ков рассматривается как структура, обеспечива­ющая концентрацию гемопоэтических ростовых факторов и модуляцию их функций. Таким об­разом, основное вещество соединительной тка­ни костного мозга представляет собой физиоло­гически весьма активную среду, что дает осно­вание рассматривать ее в качестве важнейшего регулятора кроветворения.

13.3. ИЗМЕНЕНИЯ КОЛИЧЕСТВЕННОГО И КАЧЕСТВЕННОГО СОСТАВА ЭРИТРОЦИТОВ

В норме содержание эритроцитов в пери­ферической крови у мужчин составляет в сред­нем (4-5) х 10¹²/л, у женщин - (3,7-4,7) х 10¹²/л; уровень гемоглобина соответственно 130-160 и 120-140 г/л.

У здоровых людей количество образующихся в костном мозге эритроцитов равно числу выхо­дящих из циркуляции (гемолизирующихся) кле­ток, в связи с чем уровень их в крови практи­чески постоянен. При различных заболеваниях эритроцитарный баланс может нарушаться, что приводит к увеличению числа эритроцитов в крови (эритроцитозу) или к его уменьшению (ане­мии).

13.3.1. Анемии

Анемия, или малокровие, - патологическое состояние, характеризующееся уменьшением концентрации гемоглобина и в подавляющем большинстве случаев числа эритроцитов в еди­нице объема крови. При тяжелых формах ане­мий в крови могут появляться патологические формы эритроцитов (табл. 58).

Этиология анемий включает острые и хро­нические кровотечения, инфекции, воспаления, интоксикации (солями тяжелых металлов), гли­стные инвазии, злокачественные новообразова­ния, авитаминозы, заболевания эндокринной системы, почек, печени, желудка, поджелудоч­ной железы. Анемии часто развиваются при лей­козах, особенно при острых их формах, при лу­чевой болезни. Кроме того, играют роль патоло­гическая наследственность и нарушения имму­нологической реактивности организма.

Общими симптомами для всех форм анемий, возникновение которых связано с основным зве­ном патогенеза малокровия - гипоксией, явля­ются бледность кожных покровов и слизистых оболочек, одышка, сердцебиение, а также жало­бы на головокружение, головные боли, шум в ушах, неприятные ощущения в области сердца, резкую общую слабость и быструю утомляемость. В легких случаях малокровия общие симптомы могут отсутствовать, так как компенсаторные механизмы (усиление эритропоэза, активация функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем) обеспечивают физиологическую потреб­ность тканей в кислороде.

Классификация анемий. В основу существу­ющих классификаций анемий положены данные о морфологии эритроцита, способности костного мозга к регенерации, патогенетические призна­ки заболевания с учетом важнейших этиологи­ческих факторов.

По механизму развития выделяют три основ­ных вида анемий: вследствие кровопотери (пост­геморрагические), вследствие повышенного ге­молиза эритроцитов (гемолитические) и вслед­ствие нарушения кровообразования.

Морфологическими критериями, за­ложенными в основу классификаций анемий, являются величины цветового показателя (ЦП), среднего диаметра эритроцитов (СДЭ) и тип кро­ветворения (схема 27).

По цветовому показателю анемии делят на гипохромные (ЦП = 0,8 и ниже), нормохром-ные (ЦП = 0,9-1,0) и гиперхромные (ЦП выше 1,0).

По величине СДЭ различают микроцитарные - СДЭ ниже 7,2 мкм (железодефицитные и хро­ническая постгеморрагическая анемии, болезнь Минковского - Шоффара; нормоцитарные - СДЭ в пределах 7,2-8,0 мкм (острая постгеморраги­ческая и большинство гемолитических анемий); макроцитарные - СДЭ выше 8,1 мкм (гемоли­тическая болезнь новорожденных, В ^-дефицит­ные, фолиеводефицитные анемии). В группу макроцитарных анемий входят и мегалоцитар-ные (мегалобластические) анемии, при которых СДЭ превышает 9,5 мкм (В₁₂-дефицитные ане­мии).

По типу кроветворения анемии можно под­разделить на две группы: с нормобластическим типом кроветворения (нормальный эритропоэз: эритробласт -> пронормобласт -> нормобласт ба-

зофильный -> нормобласт полихроматофильный -> нормобласт оксифильный -» эритроцит) и ме-галобластическим (промегалобласт -» мегалоб-ласт базофильный -> мегалобласт полихромато­фильный -> мегалобласт оксифильный -> мега-лоцит) типом кроветворения (В₁₂-дефицитные анемии) (рис. 119, вклейка).

По способности костного мозга к регенерации различают анемии регенераторные - с достаточ­ной функцией костного мозга (острая постгемор­рагическая и большинство гемолитических ане­мий), гипорегенераторные - понижение регене­раторной функции костного мозга (железодефи-цитные, В₁₂-дефицитные анемии) и арегенера-

торные (гипо- и апластические) - с резким угне­тением процессов эритропоэза. Оценить функци­ональное состояние костного мозга при анемиях помогает лейко-эритробластическое соотношение, которое можно определить на мазках костного мозга при подсчете миелограмм. В норме оно составляет 4:1, при анемиях с достаточной фун­кцией костного мозга снижается до 1:1 или даже до 1:2 - 1:3, при тяжелых формах малокровия (пернициозная анемия) может доходить до 1:8. Показателем достаточной регенераторной способ­ности костного мозга служит развивающийся ретикулоцитоз. В норме на суправитально окра­шенных мазках периферической крови выявля-

ется 5-10 °/₀₀ ретикулоцитов (расчет ведется на 1000 эритроцитов), при анемиях с достаточной функцией костного мозга их число может уве­личиваться до 50-100 °/₀₀ и выше, при арегене-раторных анемиях ретикулоциты выявляются в виде единичных экземпляров или же отсутству­ют вообще.

Анемия практически всегда представляет со­бой частный симптом какого-то общего заболева­ния, и в связи с этим для практических целей анемии делят на гипо- и гиперхромные, так как цветовой показатель автоматически позволяет направить диагностический поиск в нужное рус­ло.

Патологические формы эритроцитов. При анемиях в периферической крови на фик­сированных или суправитально окрашенных мазках могут встречаться эритроциты и эритро-идные формы костного мозга, не выявляемые у здоровых людей (рис. 119, вклейка). Появление их свидетельствует о компенсаторных усилиях эритропоэза, или о нарушении созревания кле­ток эритроидного ряда в костном мозге (регене­ративные формы эритроцитов), или о дегенера­тивных изменениях эритроцитов, возникающих в результате нарушения кровообразования в ко­стном мозге (дегенеративные формы эритроци­тов).

К группе регенеративных форм эритроцитов относят незрелые формы эритропоэза - ядросо-держащие эритроциты (нормобласты, мегалоб-ласты), эритроциты с остатками ядерной субстан­ции (тельца Жолли, кольца Кабо, азурофильная зернистость, азурофильная штрихованность). Цитоплазматическую природу (остатки базофиль-ной субстанции) имеют полихроматофильные эритроциты, ретикулоциты (выявляются на суп­равитально окрашенных препаратах), базофиль-ная зернистость эритроцитов.

К группе дегенеративных форм эритроцитов относят клетки с измененной величиной (анизо-цитоз)¹, формой (пойкилоцитоз)², различным содержанием гемоглобина в эритроцитах (ани-

¹ Анизоцитоз - наличие в крови эритроцитов различной величины: нормоцитов (7,0-8,0 мкм), микроцитов (6,9-5,7 мкм), макроцитов (8,1-9,3 мкм), мегалоцитов (10-15 мкм).

² Пойкилоцитоз - наличие на мазках крови эритроцитов различной формы: вытянутой, грушевидной, овальной, ве-ретеновидной и др.

зохромия)³, гемоглобиновую дегенерацию Эрли-ха⁴, вакуолизацию эритроцитов. На суправиталь­но окрашенных мазках в эритроцитах обнару­живаются тельца Гейнца⁵, а также иссиня-тем-ные эритроциты - дегенеративная полихромазия.

Анемии вследствие кровопотерь (постге­моррагические). Различают острую и хро­ническую постгеморрагическую анемию. Первая является следствием быстрой потери значитель­ного количества крови, вторая развивается в результате длительных постоянных кровопотерь даже в незначительном объеме.

Острая постгеморрагическая анемия. Развивается в результате массивных кровопотерь от травм, кровотечений желудоч­ных, кишечных, маточных, при разрыве фалло­пиевой трубы при внематочной беременности и

ДР.

Сразу же после кровопотери уменьшается масса циркулирующей крови, равномерно сни­жается содержание эритроцитов и гемоглобина. Цветовой показатель близок к единице, показа­тель гематокрита не снижается. Через 1-2 дня в кровь поступает тканевая жидкость, масса ее восстанавливается, а количество эритроцитов, гемоглобина, процент белка и железа оказыва­ются сниженными. Анемия чаще протекает по типу нормохромной, на препаратах периферичес­кой крови могут наблюдаться явления уме­ренного анизо- и пойкилоцитоза эритроцитов. Возникающая при этом гипоксия вызывает по­вышение уровня эритропоэтина, стимулирующе­го активность коммитированной (унипотентной) клетки-предшественницы эритропоэза - КОЕ-Э.

Уже к 4-5-му дню после кровопотери усили­вается функция костного мозга и в крови увели­чивается содержание молодых форм эритроци­тов (полихроматофилов, а на суправитально ок­рашенных мазках - ретикулоцитов, могут встре­чаться отдельные нормобласты), что свидетель­ствует о достаточной регенераторной способнос­ти костного мозга (регенераторная анемия). Про-

³ Анизохромия - появление гипохромных и гиперхром-ных эритроцитов.

⁴ Гемоглобиновая дегенерация Эрлиха - неравномерное распределение гемоглобина в эритроцитах в результате его коагуляции.

⁵ Тельца Гейнца субстанционально тождественны с ге-моглобиновой дегенерацией Эрлиха, но выявляются в виде 2-3 голубых телец при суправитальной окраске мазков кро­ви. цесс образования эритроцитов опережает их созревание из-за дефицита железа. Анемия мо­жет приобретать гипохромный характер. Раз­вивается нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево.

Хроническая постгеморраги­ческая анемия⁶. Развивается в результате небольших повторных кровотечений (язвы, опу­холи желудка и кишечника, геморрой, дисме-норрея, геморрагические диатезы, легочные, по­чечные, носовые кровотечения и др.). Протека­ет по типу гипохромной, железодефицитной ане­мии. На мазках крови обнаруживаются анизо-цитоз, пойкилоцитоз, анизохромия эритроцитов, микроциты. Выявляется лейкопения за счет ней-тропении, иногда со сдвигом влево.

Анемии вследствие повышенного кровораз-рушения (гемолитические анемии). В обшир­ную группу гемолитических анемий входят раз­нообразные заболевания, объединенные лишь одним общим признаком - укорочением продол­жительности жизни эритроцитов. Механизм раз­вития этого вида анемии связан с повышенным разрушением (гемолизом) эритроцитов перифе­рической крови или (значительно реже) с гибе­лью созревающих клеток эритроидного ряда в костном мозге.

В результате повышенного гемолиза эритро­цитов в крови накапливается большое количе­ство непрямого билирубина, что приводит к раз­витию желтухи. Гемолиз эритроцитов при ге­молитических анемиях может происходить внут-риклеточно, как и обычный физиологический, или непосредственно в сосудах. Главным при­знаком повышенного внутриклеточного гемоли­за является увеличение селезенки (спленомега- лия), в случаях внутрисосудистого разрушения эритроцитов ведущим симптомом становится появление гемоглобина в моче (гемоглобинурия), что сопровождается изменением ее окраски по­чти до черного цвета. Все формы малокровия, связанные с повышенной гибелью эритроцитов периферической крови, относятся к группе ре­генераторных анемий с нормобластическим ти­пом эритропоэза.

Появление патологического гемолиза обуслов­лено главным образом двумя причинами: наслед­ственным нарушением строения эритроцитов либо воздействием на эритроциты каких-либо

внешних факторов, которые вызывают гемолиз непосредственно или существенно изменяют свойства эритроцитов, способствуя тем самым их повышенному разрушению. В зависимости от причин возникновения различают наследствен­ные и приобретенные гемолитические анемии.

Наследственные гемолитические анемии. Данные анемии делят на три большие группы (Ю. Н. Токарев):

1. Мембранопатии эритроцитов с характерной морфологией клеток (сфероцитоз, эллиптоцитоз, стоматоцитоз, акантоцитоз и др.).

2. Энзимопенические (ферментопенические) анемии, или эритроцитарные энзимопатии (свя­занные с дефицитом ферментов пентозофосфат-ного цикла - глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и др.; связанные с дефицитом ферментов глико­лиза - пируваткиназы и др.; связанные с нарушением метаболизма нуклеотидов - дефи­цит пиримидин-5-нуклеотидазы и др.).

3. Гемоглобинопатии («качественные» ге­моглобинопатии - HbS, С, Д, Е и др. и «количе­ственные» гемоглобинопатии - талассемии).

Мембранопатии. Основным патогене­тическим звеном гемолитических анемий этой группы является генетический дефект белково-липидной структуры мембраны (эритроцитов), что приводит к изменению формы и эластичнос­ти клеток. В результате нарушается способность эритроцитов деформироваться в узких участках кровотока, в частности при переходе из межси­нусных пространств селезенки в синусы. В про­цессе циркуляции эритроциты постепенно теря­ют оболочку и в конечном счете разрушаются макрофагами селезенки. Из группы мембрано­патии наиболее часто встречаемым заболевани­ем является наследственный микросфероцитоз (болезнь Минковского - Шоффара), в основе ко­торого лежит наследственный дефект белков мембраны, способствующий повышенной прони­цаемости ее для ионов натрия. Проникновение в клетку избытка натрия, а вместе с ним и воды увеличивает объем эритроцитов и придает им характерную шаровидную форму. Удаляя избы­ток воды, сферические эритроциты постоянно тратят энергию, расходуя больше глюкозы и АТФ. Эти процессы, наряду с механическим по­вреждением сфероцитов в синусоидах селезен­ки, приводят к изнашиванию эритроцитов и со­кращению срока их жизни до 14-12 дней. Ано­малия передается с аутосомной хромосомой и наследуется по доминантному типу, т. е. болезнь проявляется и у гетерозигот.

Энзимопатии. Они обусловлены на­следственным дефицитом ряда ферментов эрит­роцитов. В мире насчитывается несколько сотен миллионов человек (примерно 1/20 человечества) - носителей наследственного дефицита глюкозо-б-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ). При недостат­ке Г-6-ФДГ блокируется реакция окисления глю-козо-6-фосфата в пентозо-фосфатном цикле, вследствие чего уменьшается образование восста­новленной формы глютатиона, предохраняющего SH-группы глобина и мембраны эритроцитов от повреждающего действия различного рода окис­лителей. Описано около 90 различных мутант-ных форм Г-6-ФДГ, из которых основными яв­ляются африканская форма дефицита - А и сре­диземноморская - В. Последняя характеризуется не только снижением активности Г-6-ФДГ, как это имеет место при африканской форме, но и уменьшением количества ее в эритроцитах. Де­фицит Г-6-ФДГ наследуется как сцепленный с Х-хромосомой признак, поэтому среди заболев­ших преобладают мужчины.

Клинические проявления носительства Г-6-ФДГ, развивающиеся по типу острого гемолити­ческого криза, наблюдаются при приеме некото­рых лекарств, обладающих окислительными свойствами: хинин, ПАСК, сульфаниламиды, производные салициловой кислоты и др., при употреблении в пищу конских бобов и стручко­вых растений (фавизм), а также на фоне заболе­вания вирусным гепатитом или гриппом.

Гемоглобинопатии (гемогло­бин о з ы). Данные заболевания связаны с наследственным нарушением синтеза гемоглоби­на. «Качественные» гемоглобинопатии сопро­вождаются нарушением первичной структуры гемоглобина, «количественные» гемогло­бинопатии характеризуются снижением скоро­сти синтеза полипептидных цепей глобина. Как и носительство дефицита Г-6-ФДГ, наследствен­ные гемоглобинопатии относятся к числу наи­более распространенных в человеческой популя­ции генетических аномалий. Среди известных форм гемоглобинопатии наибольшее значение в практическом отношении представляют гемог-лобиноз S (серповидно-клеточная анемия) и та-лассемия.

Гемоглобиноз S. Заболевание воз­никает в связи с наследованием патологического

гемоглобина S, в котором гидрофильная глута-миновая кислота в 6-м положении (3-цепи гло­бина замещена на гидрофобный валин. Такая замена изменяет суммарный заряд молекулы ге­моглобина, уменьшает его растворимость. При падении парциального давления кислорода про­исходит агрегация (кристаллизация) гемоглоби­на, что и лежит в основе одного из важнейших признаков гемоглобиноза S - серповидности эрит­роцитов. Серповидные эритроциты (или дрепа-ноциты) повышают вязкость крови, замедляют кровоток, вызывают стаз.

Стаз, в свою очередь, приводит к развитию гипоксемии, еще более увеличивая образование серповидно-клеточных эритроцитов. В результате уменьшается прочность мембран дрепаноцитов, увеличивается их гемолиз. Тяжелая анемия про­является лишь у гомозиготных по HbS носите­лей.

Талассемия (средиземноморская ане­мия). Она связана с нарушением скорости син­теза а-, (3 - или у-цепей нормального гемоглоби­на Aj, и в зависимости от этого различают а-, (3-и у-талассемию. Чаще всего встречается нару­шение скорости синтеза Р-цепей. В этом случае содержание НЬ А_: (с цепями а,р,) уменьшается, а уровень Hb F(ct,y,) и НЬ А₂(а,ст,), напротив, воз­растает⁷. Недостаточный синтез Р-цепей приво­дит к избыточному образованию а-цепей. Лиш­ние сс-цепи способствуют появлению нестабиль­ного гемоглобина, который преципитирует и вы­падает в эритроците в виде «телец включения», придавая им форму мишеней. Кроме того, обра­зующиеся в избытке а-цепи вступают в соедине­ния с SH-группами мембраны и повышают ее проницаемость. Все это ведет к усиленному ге­молизу. Развернутая картина тяжелой гемоли­тической анемии возникает при гомозиготном на­следовании нарушения синтеза р-цепей (болезн ь ^Кули).

Приобретенные гемолитические анемии. Среди заболеваний этой группы выделяют им­мунные гемолитические анемии и анемии, свя­занные с воздействием прямых гемолизинов и других повреждающих факторов.

Иммунные гемолитические анемии. Данные анемии характеризуются образованием антител, действие которых направлено против антигенов, находящихся на поверхности эритроцитов.