Свойства местных анестетиков

Характеристика Коррелят

Химическая связь Метаболизм

Жирорастворимость Активность

Константа диссоциации Быстрота действия

Связывание с белками Продолжительность действия

Сосудорасширяющее действие Продолжительность действия

Проницаемость тканей Быстрота действия

Знание этих свойств помогает понять некоторые аспекты клинического действия препаратов, а также предсказать действие новых, разрабатываемых МА.

3.1.6.1. Физико-химические свойства местных анестетиков

Наиболее важными физико-химическими свойствами МА являются:

1. Коэффициент растворимости жир/вода

2. Коэффициент pKa, отражающий пропорцию ионизированной и неионизированной форм препарата

3. Степень связываемости препарата с белками

Клиническая пригодность препарата МА возникает из взаимоотношений между растворимостью в воде (увеличивает диффузию молекулы МА к месту действия) и растворимостью в жирах (обеспечивает внутринейрональную проникающую способность для активной, неионизированной формы препарата).

Коэффициент рКа – степень ионизации препарата обычно оценивается по константе диссоциации. Константа диссоциации представляет собой отрицательный логарифм константы диссоциации кислоты и отражает значение рН, при котором молекула ионизирована на 50%. Значение рКа препарата отражает каковы будут пропорции ионизированной и неионизированной форм препарата после инъекции в ткани. Чем выше рКа, тем меньше присутствует неионизированной (основание) формы препарата. Так как только неионизированная форма способна пенетрировать мембраны нейронов, то показатель рКа будет влиять на скорость начала действия препарата; чем меньше рКа, тем быстрее начинает действовать МА. Степень ионизации МА оказывает значительный эффект на их растворимость, анестетическую активность и распределение между тканями организма.

Жирорастворимость местных анестетиков

Растворимость в липидах является основной характеристикой мощности МА и их токсичности. Чем больше коэффициент проницаемости жир/вода, тем более мощным и токсичным будет препарат. Биологические жидкости являются водными растворами, а биологические мембраны – на 90% состоят из липидов. Высокий коэффициент проницаемости или диффузии предполагает, что местные анестетики могут легко и быстро проникать через биологические мембраны в месте своего назначения.

Таким образом, увеличение растворимости в липидах обычно ведет к увеличению анестетической активности. Но, важна и способность МА растворяться в воде для достаточно быстрой диффузии из места инъекции. Так как растворимость в воде снижается по мере увеличения растворимости в липидах, необходим определенный компромисс между липофильно-гидрофильными свойствами препарата.

Связывание с белками

Связывание с белками определяет длительность эффекта, так как препараты свысокой связываемостью с белками остаются в липопротеиновой мембране нерва в течение более длительного времени. Связывание препарата с белками значительно влияет на диффузию молекулы местного анестетика через биологические мембраны. Так как только несвязанная с белками форма препарата способна к диффузии, процент связанных с белками молекул оказывает влияние на скорость перехода препарата через мембраны. Высокая связываемость с белками пролонгирует время полувыведения препарата из организма, так как только несвязанная форма обладает биологической активностью. Большая способность к связыванию с белками удлиняет время “вымывания” препарата из натриевого канала. Связывание с белками также является важным фактором, влияющим на токсичность. Значительное связывание с белками оказывается полезным в акушерстве, поскольку снижает количество свободного препарата в плазме у пациентов в норме и уменьшает способность препарата проникать в плацентарный кровоток.

Вазодилатация

Все МА, за исключением кокаина, обладают двухфазной вазоактивностью различной степени выраженности. Это действие является дозозависимым и различается у каждого препарата. Большинство МА вызывают вазодилатацию, повышают местный кровоток и увеличивают проникновение анестетиков в сосудистое русло, в связи с чем, уменьшается продолжительность действия МА и активность. Для предотвращения вазодилатации к МА добавляют сосудосуживающие вещества - адреналин, эфедрин и др. Продолжительность действия МА зависит еще и степени васкуляризации тканей. Так местная анестезия может быть непродолжительной в хорошо васкуляризированном эпидуральном пространстве или в ротовой полости, однако ее действие может быть более длительным в 4-6 раз в менее васкуляризированных областях периферической иннервации, например, при анестезии области седалищного нерва.

3.1.6.2. Механизм действия местных анестетиков

В настоящее время изучена только основная последовательность действия местных анестетиков на нервное волокно. Точный механизм молекулярного действия находится в стадии исследования и обсуждения (Майкл Малрой,2003).

В организме существуют две системы передачи информации на большие расстояния - гормональная и нервная. Нервная система характеризуется более высокой скоростью и большей “индивидуальностью” передачи сигналов. Этот процесс обеспечивает способность нервной клетки функционировать посредством изменений мембранного потенциала. Потенциал покоя соответствует отрицательно заряженной мембране (-70 мВ). При раздражении аксона происходит изменение состояния K-, Na- и Ca-каналов, происходит переход внутриклеточных ионов во внеклеточное пространство и внеклеточных - внутрь клетки. Это приводит к перезарядке мембраны (+20 мВ) и возникновению потенциала действия и деполяризации мембраны нервной клетки. Если стимуляция нерва или раздражение не возобновляются, клеточная мембрана восстанавливает потенциал покоя через фазу реполяризации.

Канал-это белковая макромолекула, образующая пору через двухслойную липидную мембрану. При возбуждении или сдвигах мембранного потенциала, обусловленных изменениями ионного состава среды и другими факторами, Na-,K- и Ca-каналы совершают последовательные переходы между тремя основными состояниями:

1. Состояние покоя – канал закрыт, но может быть открыт в начальный момент деполяризации мембраны

2. Состояние активации – канал открыт для движения ионов по концентрационному и электрическому градиентам

3. Состояние инактивации – канал закрыт и не может быть вновь активирован, прежде чем перейдет в состояние покоя.

Местные анестетики предотвращают генерирование и распространение возбуждения в нервах, и таким образом блокируют поступление потенциала действия от “болевых” рецепторов в ЦНС. Местные анестетики взаимодействуют преимущественно с Na-каналами. Они могут входить в открытый канал только с внутренней стороны мембраны или же, если они жирорастворимые, через липидную мембрану. Входя в Na-канал, местные анестетики ингибируют движение ионов, в связи с этим, ионный градиент и потенциал покоя не изменяются, происходит повышение Na-проницаемости, что сопровождается ингибированием нервного импульса. Вызываемые местными анестетиками закрывания канала часто продолжаются только несколько миллисекунд, но повторяются с высокой частотой; разбивая ток одиночного канала на много коротких фрагментов, анестетики делают вход Na+ неэффективным.

Передача сигнала осуществляется распространением потенциала действия и соответствует феномену типа “все или ничего”. Это означает, что возникшая волна деполяризации распространяется с постоянной скоростью, активируя Na-каналы каждого последующего сегмента по пути аксона. Миелинизация нервного волокна повышает скорость нейрональной передачи потенциала действия, т.к. “ток” перемещается скачками от одного узла Ранвье к другому (сальтаторная передача).

Местные анестетики блокируют периферические нервы с разной скоростью, при этом имеет место дифференциальный блок. Быстрее всех блокируются симпатические волокна, затем начинается анестезия болевых, тактильных и температурных проводников, последними выключаются двигательные волокна. Восстановление происходит в обратном порядке. Точный механизм дифференциальной блокады окончательно не установлен.

Блокирующий эффект местных анестетиков зависит от концентрации. Существует понятие Минимальная блокирующая концентрация, т.е. – минимальная концентрация препарата, которая блокирует проведение импульса вдоль данного нервного волокна. Эта концентрация обеспечивает значения относительной силы анестетика и аналогична минимальной альвеолярной концентрации (МАК) ингаляционных анестетиков.

Для характеристики местных анестетиков используются три понятия: относитель­ная токсичность, относительная сила действия, анестетический индекс.

Относительная токсичность - это отношение минимальной летальной дозы (МЛД) новокаина к МЛД нового препарата.

Относительная сила действия - это отношение минимальной действующей дозы (МДД) новокаина к МДД нового препарата.

Если относительная сила действия анестетика высока, а относительная токсичность низка, то пределы безопасности высоки. Сравнение относительной силы действия с отно­сительной токсичностью называется анестетическим индексом препарата и представляет собой, по крайней мере, теоретически, комплексную оценку безопасности анестетика.

Все местные анестетики, по химической структуре подразделяются на две группы: эфиры и амиды.

3.1.6.3. Местные анестетики группы эфиров.

К этой группе относятся новокаин (прокаин) и дикаин.

Новокаин, анестетик, признававшийся эталоном местноанестезирующих препара­тов, постепенно вытесняется из практики регионарного обезболивания новыми анестетиками, созданными в последние годы. Для проводниковой анестезии новокаин необходимо применять в виде 2% раствора; 1% раствор может быть использован с этой целью при блокаде мелких нервов (конечные ветви тройничного нерва, пальцевые нервы). Новокаин разрушается в организме псевдохолинэстеразой крови. Продукт гидролиза парааминобензойная кислота является ингибитором сульфаниламидов и ряда антибиотиков. Скрытое время действия новокаина составляет 12-18 мин, продолжительность действия-1-1,5ч. Допустимые дозы:500 мг новокаина без адреналина, 1000 мг-с адреналином.

Дикаин - в 10 раз токсичнее новокаина и в 12 раз сильнее его (анестетический индекс-1,2). Для проводниковой анестезии используется в 0,25% концентрации. Скрытое время действия дикаина составляет 20-45 мин, поэтому его применяют в комбинации с другими анестетиками, однако такое сочетание на 30-40% сокращает продолжительность действия дикаина. Продолжительность действия дикаина (без комбинирования) составля­ет 5-6,5ч, сопровождается мышечной релаксацией. Максимально допустимые дозы: 200 мг с адреналином и без него.

3.1.6.4. Местные анестетики амидного типа

Лидокаин (ксилокаин, ксикаин) -наиболее распространенный анестетик амидной группы. Препарат стоек в растворе, переносит тепловые и химические воздействия. Лидо­каин характеризуется коротким скрытым периодом действия (5-8 мин), хорошей прони­цаемостью, большой продолжительностью (2-4ч) и отличной глубиной анестезии, отсут­ствием аллергических реакций. Лидокаин - в 4 раза сильнее новокаина, а по токсичности мало чем отличается от последнего. Препарат справедливо называют идеальным анесте­тиком для регионарной анестезии. Максимально допустимая доза без адреналина-300 мг, с адреналином-1000 мг. Лидокаин метаболизируется в печени, и только 17% его выводит­ся в неизмененном виде с мочой (10%) и желчью (7%).

Мепивакаин (карбокаин, скандикаин) -по силе действия близок к лидокаину. ток­сичнее его в 2 раза. В отличие от других анестетиков не вызывает расширения сосудов, поэтому медленно адсорбируется, и даже без адреналина действие его по продолжитель­ности превышает действие "короля анестетиков"- лидокаина. Необходимы осторожность, чтобы избежать передозировки препарата, и активные меры в случае развития общей ток­сической реакции. Наряду с хорошей способностью проникать в нервную ткань, качест­венной аналгезией, небольшим скрытым временем (10-12 мин) к числу особых достоинствмепивакаина относится то, что при его применении нет надобности вводить вазоконстрикторы. Препарат широко применяют при проводниковой и эпидуральной анестезии. Максимально допустимая доза - 600 мг.

Бупивакаин (маркаин, карбостезин) -структурно близок к мепивакаину, а по клини­ческим проявлениям к дикаину. Относится к анестетикам с самой большой продолжитель­ностью обезболивания (8-12ч). Маркаин в 8 раз токсичнее и в 16 раз сильнее новокаина. Применяется в сочетании с адреналином, что обеспечивает обезболивание продолжитель­ностью в 15-16 часов.

При эпидуральной анестезии введением 0,25% раствора достигают аналгезии без двигательной блокады. Этим с успехом пользуются в акушерстве. Для хирургической ане­стезии с сопутствующей мышечной релаксацией при эпидуральной анестезии бупивакаин используют в 0,5% концентрации. При проводниковой анестезии плечевого сплетения применяют 30-35 мл 0,5% или 50-60 мл 0,25% раствора препарата.

Ропивакаин (наропин) -препарат амидой группы. Умеренно токсичен. Обладает длительным анестезирующим действием. Продолжительность действия зависит от пути введения и дозы препарата. Применяют для эпидуральной блокады, а также блокады крупных нервных стволов, сплетений и отдельных нервов. Может быть использован для местной анестезии. Показан для купирования болевого синдрома во время различных хирургических операций, в послеоперационном периоде и для обезболивания родов.

Тримекаин (мезокаин) -в химическом отношении родственный лидокаину препарат, приближающийся к последнему по анестетическим свойствам. Тримекаин - в 2 раза сильнее новокаина и не отличается от него по токсичности. Скрытое время действия-7-9 мин, продолжительность обезболивания-2-2,5ч. проникающая способность препарата хорошая, но несколько ниже, чем у лидокаина. Максимально допустимая доза без адренали­на 300 мг, с адреналином-1000 мг.

Прилокаин (цитанест, ксилонест) -обладает примерно равной лидокаину анесте­тической силой, почти равной ему продолжительностью действия и меньшей, чем у ново­каина токсичностью. Прилокаин отлично, хотя и несколько слабее, чем лидокаин. прони­кает в нервную ткань, что обеспечивает высокую эффективность блокад. Метаболит прилокаина ортотолуидин в больших дозах вызывает метгемоглобинемию. Клинические при­знаки метгемоглобинемии появляются после инъекции 900 мг и более прилокаина. Это необходимо учитывать при анемии и нарушениях кровообращения. Препарат разрушается амидазами печени с большой скоростью, поэтому токсические симптомы после введения больших доз скоропреходящи и не требуют каких-либо лечебных мероприятий, исключая ингаляцию кислорода. Скрытое время действия-10-12 мин. Продолжительность анестезии-2-4ч.