I. И нфаркт в результате тромбоза коронарных сосудов на фоне атеро-

склероза. Встречается в 75 % случаев ИМ. При данной форме инфаркта диагноз

верифицируется достаточно просто: на вскрытии обнаруживается обширный ИМ,

а в коронарных артериях на фоне выраженных атеросклеротических изменений

выявляется тромб, перекрывающий просвет сосуда.

Развитие в сосудистой ткани атеросклеротического процесса наряду с систем-

ными изменениями метаболизма, характерными для атеросклероза, предраспола-

гают к развитию сосудистого тромбоза, поскольку при этом имеются в наличии все

элементы классической тромбогенной триады Вирхова:

1. Нарушение ламинарности (равномерности) тока крови. За счет структур-

ных изменений в стенке сосуда (отложение солей кальция, кристаллов холестери-

на, формирование атеросклеротической бляшки) уменьшается его просвет. Высту-

пающая в просвет сосуда атеросклеротическая бляшка нарушает ток крови, созда-

вая замедление кровотока перед препятствием, ускорение движения крови между

бляшкой и стенкой сосуда и повторное замедление кровотока в участке сосуда,

находящемся после бляшки. Кроме того, после препятствия возникают завихре-

ния, способствующие отбрасыванию тромбоцитов и других форменных элементов

крови к стенке сосуда.

2. Альтерация стенки сосуда. При атеросклерозе различают метаболическую

и структурную альтерацию. Под метаболической альтерацией понимается измене-

ние химического состава и обмена веществ в клетках, образующих стенку сосуда.

Действительно, при атеросклерозе в стенке сосуда накапливаются атерогенные

липопротеиды — ЛПНП и ЛПОНП, кристаллы холестерина, соли кальция. Нару-

шается синтез важнейших компонентов, обеспечивающих тромборезистентность

сосудистой стенки — оксида азота, простациклина, антитромбина III, хондрои-

тинсульфата В, гепарина. На поверхности эндотелия экспрессируются адгезивные

молекулы (Р‑ и E‑селектины), повышающие способность эндотелия фиксировать

тромбоциты и лейкоциты. Структурная альтерация выражается в образовании бля-

шек, пролиферации гладкомышечных клеток и изменении архитектоники (непре-

рывности) эндотелиального слоя.

3. Активация тромбоцитов, механизмов свертывания крови и угнетение си-

стем антисвертывания и фибринолиза. При атеросклерозе в крови повышается

содержание фибриногена, протромбина и других прокоагулянтных белков. Сни-

жается активность плазмина и активаторов плазминогена. Повышается адгезивная

и агрегационная способность тромбоцитов. Гиперлипидемия, наблюдаемая при

атеросклерозе, повышает тромбогенный потенциал крови и сосудистой стенки.

Источником тромбогенных субстанций может служить и разрушающаяся атеро-

склеротическая бляшка. Следовательно, при атеросклерозе коронарных сосудов

создаются условия для усиленного тромбообразования.

Последствия тромбоза коронарного сосуда во многом зависят от темпа об-

разования тромба. Поскольку коронары являются сосудами концевого типа, то бы-

строе перекрытие просвета сосуда тромбом непременно ведет к тяжелой ишемии и

некрозу ткани. Однако если тромб растет медленно и просвет сосуда перекрывает-

ся постепенно, то возможна компенсация за счет активации процесса ангиогенеза

и образования коллатералей. При начинающейся ишемии тканей в эндотелии сосу-

дов, клетках соединительной ткани и тромбоцитах вырабатываются ростовые фак-

торы (VEGF — ростовой фактор сосудистого эндотелия, FGF — ростовой фактор

фибробластов, PDGF — тромбоцитарный ростовой фактор), которые стимулируют

размножение эндотелиальных, гладкомышечных и соединительнотканных клеток

выше места формирования тромба и тем самым активируют процессы неоангиоге-

неза — новообразования сосудов, растущих в зону ишемии и готовых обеспечить

кровоснабжение участка ткани даже при полном перекрытии магистрального сосу-

да. Для формирования полноценного коллатерального русла необходимо не менее

трех недель.

II. Инфаркт на фоне стенозирующего атеросклероза без тромбоза. В этом

случае ИМ является результатом несоответствия потребности сердца в кислороде

и его доставки по коронарным сосудам. Провоцирующим фактором, повышающим

потребность клеток миокарда в кислороде, выступает нагрузка на сердце. В здоро-

вом сердце повышенная потребность в кислороде быстро удовлетворяется за счет

включения метаболического механизма ауторегуляции, приводящего к расширению

коронарных сосудов и формированию рабочей гиперемии миокарда. При стенози-

рующем атеросклерозе коронарные артерии превращаются в плотные ригидные

трубки, неспособные ни к сужению, ни к расширению. Образующиеся при нагрузке

вазодилататорные метаболиты не могут вызвать расширение коронаров, возникают

ишемия миокарда и дефицит кислорода. Если несоответствие между потребностью

ткани в кислороде и его доставкой держится достаточно долго и достигает опреде-

ленного критического уровня, развивается некроз сердечной мышцы.

III. И М на фоне неизмененных коронарных артерий. Это очень редкая

форма ИМ. Встречается она у молодых людей и может привести к скоропостиж-

ной смерти. На вскрытии обнаруживается обширный инфаркт без тромбоза и ате-

росклероза коронарных артерий. В этом случае единственное, что остается пред-

положить, — это спазм коронарных сосудов. Возможность спазма коронаров как

причины ИМ в течение долгого времени являлась предметом дискуссии. Дело в

том, что для развития некроза необходимо полное перекрытие коронарного сосуда

не менее чем на 20–30 мин. Что лежит в основе такого длительного вазоспазма?

Почему не срабатывает механизм метаболической ауторегуляции, призванный

расширить коронарные сосуды? Эти вопросы в течение длительного времени не

находили ответа. Американские исследователи в опытах на добровольцах под-

твердили возможность длительного спазма коронарных сосудов. Однако длитель-

ный спазм возникал в особых условиях: на фоне блокады β1‑адренорецепторов

миокарда при одновременной стимуляции α‑адренорецепторов. В настоящее

время считается, что спазм коронаров может быть причиной тяжелых ишемиче-

ских изменений в миокарде. Однако этот спазм возникает не в здоровом сердце,

а на фоне патологических изменений в сердечной мышце. Эти изменения могут

быть следствием очагового миокардита, развившегося после перенесенного ин-

фекционного заболевания, вследствие интоксикаций, дефицита ряда витаминов

и стрессорных нарушений метаболизма кардиомиоцитов. В результате очаговых

структурно-метаболических расстройств изменяется реактивность коронарных со-

судов, в частности, снимается функциональный симпатолиз, и катехоламины через

α‑адренорецепторы могут вызывать стойкий спазм коронарных сосудов. Способ-

ствуют снятию функционального симпатолиза угнетение аэробных процессов в

миокарде и блокада β‑адренореактивных систем. Могут провоцировать развитие

коронарного спазма даже небольшие локальные атеросклеротические изменения в

коронарных артериях.

Стадии инфаркта миокарда

1. Ишемия — начинается с момента ограничения коронарного притока, про-

должается минуты или часы. Ишемические изменения возникают как в кардиомио-

цитах, так и в других клетках, в частности, в эндотелии сосудов. В ишемизирован-

ных клетках активируется образование активных форм кислорода (АФК) (суперок-

сидный анион-радикал, синглетный кислород и др.), перекисей (Н2О2) и свободных

радикалов (ОНˉ), которые стимулируют процессы перекисного окисления липидов

(ПОЛ). Избыточное накопление продуктов ПОЛ приводит к нарушению взаимоот-

ношений между эндотелиальными клетками сосудов и форменными элементами

крови — лейкоцитами и тромбоцитами. В частности, тормозится синтез проста-

циклина (PGI2) и оксида азота (NO) в клетках сосудистого эндотелия, что способ-

ствует адгезии на стенке сосуда тромбоцитов и лейкоцитов и развитию вазоспазма.

Усиливает этот процесс и образующийся при активации липоксигеназы лейкотриен

В4, который является мощным хемоаттрактантом и активатором адгезии лейкоци-

тов. Под влиянием лейкотриенов и АФК на поверхности эндотелиальных клеток

экспрессируются адгезивные молекулы — P- и Е‑селектины, межклеточная адге-

зивная молекула-1 (ICAM-1). Активированные эндотелиальные клетки, нейтрофи-

лы и моноциты синтезируют фактор, активирующий тромбоциты (ФАТ), который,

наряду с влиянием на тромбоциты, усиливает экспрессию ICAM-1 и P-селектина.

Усиление адгезии и образование тромбоцитарно-лейкоцитарных агрегатов на стен-

ке сосуда усугубляют нарушения микроциркуляции. Нарастает гипоксия миокарда,

активируются анаэробные процессы, накапливаются лактат, ионы водорода, сни-

жается содержание АТФ в кардиомиоцитах. В результате взаимодействия оксида

азота с избыточно накапливающимся супероксидным анион-радикалом образуется

пероксинитрит, инактивирующий простациклинсинтазу, вызывающий вазокон-

стрикцию и необратимо ингибирующий тканевое дыхание. За счет дефицита энер-

гии снижается мощность мембранных ионных насосов, что ведет к потере клеткой

ионов К+ и накоплению ионов Na+ и Ca2+. Биологически активные молекулы и ионы

раздражают рецепторы сердца, и возникает болевой синдром. Боль на первых эта-

пах ишемии выполняет сигнальную функцию, информируя больного и врача о кар-

диальном неблагополучии. Нарастающий ацидоз, продукты ПОЛ и ионы кальция

вызывают повреждение кардиомиоцитов, и процесс переходит во вторую фазу.

2. Альтерация. В условиях нарастающей гипоксии возникает недостаточ-

ность ферментативного (каталаза, СОД) и неферментативного (витамины А, Е)

звеньев антиоксидантной защиты. Избыточное накопление продуктов ПОЛ (ацил-

гидроперекиси, малоновый диальдегид и др.) способствует формированию липид-

ных кластеров в клеточных мембранах. При этом нарушается работа мембранных

транспортных систем (ионных насосов). Накопление Са2+ в клетках включает

механизмы кальциевого повреждения: дополнительно стимулируются процес-

сы ПОЛ, происходит разобщение дыхания и окислительного фосфорилирования

в митохондриях, активируются липазы и лизосомальные протеазы, вызывающие

повреждение клеточных структур. В частности, под влиянием Са-зависимых про-

теаз (кальпаин I) происходит разрушение миофибрилл и тропонина. В условиях

нарастающего ацидоза в ткани сердца происходит дегрануляция тучных клеток с

освобождением гистамина и других медиаторов, опосредующих развитие воспа-

ления. В зону поражения мигрируют нейтрофилы, являющиеся источниками АФК

и лизосомальных ферментов, вызывающих дополнительное повреждение миокар-

диальных структур. Раздражение биологически активными веществами рецепто-

ров миокарда ведет к усилению болевого синдрома. Боль приводит к возбуждению

симпато-адреналовой системы, то есть к усилению симпатических иннервацион-

ных влияний и освобождению катехоламинов (КА) из надпочечников и включению

механизмов общего адаптационного синдрома. При ишемии повышается сорбция

катехоламинов из крови тканью сердца и пролонгируются их эффекты за счет сни-

жения активности моноаминоксидазы (МАО) — фермента, разрушающего КА.

КА, активируя тканевые оксидазы, повышают потребность сердца в кислороде,

что в условиях ограниченного притока крови усугубляет гипоксию миокарда. В

миокарде резко снижается содержание АТФ и креатинфосфата, падает уровень гли-

когена. При ацидозе снимается функциональный симпатолиз, и создаются условия

для коронароконстрикции. Повышается проницаемость лизосомальных мембран,

и активируются выходящие из лизосом ферменты. Начинается разрушение клеточ-

ных структур, завершающееся аутолизом клетки. Массивное разрушение клеток

лежит в основе тканевого феномена, обозначаемого термином «некроз».

3. Некроз. Разрушение кардиомиоцитов приводит к возникновению на их ме-

сте гомогенной бесструктурной массы, содержащей обломки клеточных мембран

и органелл. Из очага некроза в кровь выходят различные маркеры клеточного по-

вреждения (цитолиза): лактатдегидрогеназа (ЛДГ), альдолаза, креатинфосфоки-

наза (КФК, ее МВ-фракция), аспартатаминотрансфераза

(АСТ), АТФ и креатин,

миоглобин. В настоящее время все большее значение в диагностике повреждения

миокарда приобретают новые маркеры — сердечные тропонины T и I. Молекула

тропонина состоит из трех субъединиц — тропонинов T, C и I и присутствует как в

кардиомиоцитах, так и в клетках скелетных мышц. Однако в миокарде присутству-

ют особые изоформы Т и I субъединиц, определение которых является высокочув-

ствительным и специфичным тестом для подтверждения гибели клеток миокарда.

Дополнительную помощь в диагностике некроза миокарда может оказать опреде-

ление сердечного типа протеина, связывающего жирные кислоты (heart type fatty

acid binding protein, H-FABP).

По мере увеличения зоны некроза в миокарде прогрессирует асептический

воспалительный процесс, и идет образование провоспалительных цитокинов —

ФНОα, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, которые, наряду с продуктами некроза миокарда, по-

ступают в системную циркуляцию и вызывают развитие синдрома системного

воспалительного ответа, который может рассматриваться как резорбционно-

некротический синдром. Проявлениями этого синдрома являются лихорадка, ней-

трофильный лейкоцитоз со сдвигом влево, увеличение СОЭ, повышение содержа-

ния в крови белков острой фазы (С-реактивный белок, фибриноген, гаптоглобин,

церулоплазмин и др.). Активация симпато-адреналовой системы и механизмов

общего адаптационного синдрома приводит к гипергликемии, диспротеинемии,

способствует развитию нейтрофильного лейкоцитоза.

Помимо цитолиза, в разрушение клеточных структур миокарда определен-

ный вклад вносит и активация программируемой клеточной смерти (апоптоза) под

влиянием некоторых медиаторов воспаления (ФНОα), наблюдаемая по периферии

очага некроза.

4. Фиброз. За счет диффузии из очага некроза в периинфарктную зону биоло-

гически активных веществ расширяются сосуды, усиливается миграция нейтрофи-

лов, моноцитов и макрофагов, которые фагоцитируют клеточный детрит. Клетки,

окружающие зону некротического поражения, функционируют в условиях дефици-

та кислорода и вырабатывают фактор, индуцированный гипоксией — HIF (hypoxiainducible

factor). Способностью к выработке этого белка обладают аэробные клетки

организма, однако при нормоксии HIF подвергается ферментативной инактивации.

Гипоксия ведет к накоплению HIF, который связывается с цитоплазматическим ре-

цепторным белком и переносится в ядро. Здесь он выполняет роль транскрипцион-

ного фактора, стимулируя экспрессию генов, контролирующих синтез ферментов

гликолиза, позволяющих клетке адаптироваться к условиям пониженного напря-

жения кислорода, а также ряда цитокинов, стимулирующих ангиогенез, процессы

клеточной пролиферации и миграции (VEGF, FGF, PDGF). Уже через 24 часа на-

чинается пролиферация фибробластов и их миграция в зону поражения. Фибробла-

сты и сосудистый эндотелий вырабатывают ростовые факторы, стимулирующие

размножение клеток, а также новообразование сосудов, которые врастают в зону

поражения, формируют микроциркуляторное русло, организуют кровоток и улуч-

шают оксигенацию регенерирующей ткани. Название стадии не вполне отражает

суть происходящих изменений, поскольку заживление инфарцированного участка

идет не только за счет образования рубца. В зону поражения из притекающей крови

мигрируют стволовые клетки, которые дифференцируются здесь в кардиомиоциты.

В альтерированных, но не погибших мышечных клетках, усиливаются процессы

внутриклеточной репаративной регенерации, и возникает гиперплазия внутрикле-

точных структур. Однако возможности регенерации специфических миокардиаль-

ных структур ограничены, и основная масса погибших кардиомиоцитов замеща-

ется рубцовой тканью, основу которой составляет синтезируемый фибробластами

коллаген. Пролиферация фибробластов и продукция ими коллагена усиливаются

противовоспалительными цитокинами — ИЛ-10 и трансформирующим фактором

роста бета (TGFβ), которые вырабатываются макрофагами, лимфоцитами и тучны-

ми клетками. Рубцевание очага некроза завершается через 4–8 недель.