Система комплементу

Система комплементу належить до факторів неспецифічного або природженого імунітету, оскільки сама не розпізнає антигени, а активується при зустрічі з відповідними рецепторами на ін. клітинах чи факторах імунної системи. Система комплементу є головною гуморальною ефекторною системою запалення, яка поряд з природним антитілами та фагоцитами створює першу лінію захисту організму при потраплянні патогена. Система комплементу - це багатокомпонентна самозбираюча система білків сироватки крові, що відіграє важливу роль в підтримці гомеостазу. Ця система здатна активуватися в процесі її самозборки, тобто послідовно взаємодіяти окремими білками, що носять назву компоненти і утворювати ефекторний комплекс - мембранатакуючий комплекс (МАК). Головна роль комплементу – доповнювати антитіла. Вони ніби “наймають” компонент собі на допомогу як фактор, здатний знищувати антиген. Звідси й походить його назва complement, а його складові частини відповідно позначаються літерами С. Система комплементу складається з близько 30 білків, інгібіторів та регулюючих факторів сироватки крові та тканинних рідин. Ці білки синтезуються переважно моноцитами-макрофагами, фібробластами у печінці, селезінці, нирках, легенях, кишківнику, шкірі. Білки комплементу активуються у певній послідовності у ланцюговій реакції утворюючи 9 компонентів системи комплементу, які відповідно позначаються С1, С2, С3... С9. Деякі компоненти поділяються на підвиди: С1 на - С1q, С1r, С1s; С2 на - С2a, С2b; С3 на – С3a, С3b; С4 на – С4a, С4b; С5 на – С5a, С5b. Компоненти С3a і С5a ще називають анафілотоксинами за їх активну участь у алергічних реакціях. Окрім основних компонентів до цієї системи належать регуляторні білки - фактор D, фактор B, фактор I, фактор H, Bb, пропердин та інгібітори – інгібітор С1, інактиватор анафілотоксину, С4b-зв’язуючий білок.

Така складна, на перший погляд, будова системи комплементу переслідує головну мету – каскадну збірку окремих “слабких” компонентів у єдине ціле, утворюючи потужну зброю проти антигенів фатальним ударом мембранатакуючого комплексу. Каскадна збірка компонентів комплементу називається активацією комплементу. Велика кількість компонентів необхідна для створення повсюдного контролю шляхом експресії рецепторів до них на різних клітинах. Рецептори до компонентів комплементу знаходяться у різній кількості на багатьох клітинах організму: моноцитах, макрофагах, дендритних клітинах, еритроцитах, нейтрофілах, тромбоцитах, базофілах. Щоб зрозуміти біологічну суть необхідності такої великої кількості взаємодій потрібно знати головне завдання активації комплементу – оточення компонентами мікроорганізмів або імунних комплексів з метою їх знищення. А як бути із знищеними імунною системою разом з комплементом мікроорганізмами чи комплексами з інактивованими антигенуми? Так ось компоненти комплементу на бактеріях чи імунних комплексах через рецептори до комплементу на різних клітинах зв’язуються цими клітинами і виводяться з організму. Наприклад, зв’язані з еритроцитами імунні комплекси видаляються при проходженні їх через печінку чи нирки; зв’язані з нейтрофілами, моноцитами чи макрофагами - ініціюють фагоцитоз. Так само вони ініціюють хемотаксис в зону запалення різних клітин, що підсилює імунний захист чи активують В-лімфоцити до синтезу антитіл.

Перш ніж визначити всі функції системи комплементу, слід розглянути механізми і шляхи його активації.

Існує 2 шляхи активації системи комплементу – класичний і альтернативний. Активація починаєтьсяпісляС1 чи С3 компонентів з рецепторами відповідно на імуноглобулінах чи компонентах бактерій (ліпополісахаридах, лектинах).

Принциповими відмінностями між ними є ініціюючі фактори, час від моменту потрапляння патогену і до активації, механізм активації і біологічне призначення. Ініціюючим фактором активації за класичним шляхом є комплекс антиген-антитіло за рахунок наявності рецептора до комплементу на константній частині імуноглобулінів класів G і M, тому цей шлях ще називається імунним. Відповідно така активація може бути лише після синтезу антитіл (це, власне варіант, коли антитіло “наймає” комплемент), а для цього потрібно мінімум 2-5 днів часу. Отже цих кілька днів, доки ще не утворилися антитіла і не зв’язали антиген в комплекс антиген-антитіло, комплемент як захисний фактор неефективний. При класичному шляху активація розпочинається з С1 компоненту, що її подовжує і відповідно таку активацію не можна розглядати як шлях першочергового чи екстренного захисту. Ініціюючими факторами активації комплементу за альтернативним шляхом є грампозитивні та грамнегативні бактерії, особливо полісахариди стінок бактерій, віруси і уражені ними клітини, грибки, найпростіші, деякі глисти і деякі клітини новоутворів, а також імунні комплекси, що містять IgG, IgA, IgE. Відповідно така активація виникає спонтанно відразу після зустрічі з ініціатором без участі антитіл, що в часі проходить набагато швидше, ніж класична. За механізмом вона починається з С3, що також прискорює цей процес. Альтернативна активація тому так і називається, тому, що є альтернативою специфічним факторам – антитілам.

Рис 1. Шляхи активації системи комплементу і функціональне призначення окремих компонентів.

Розглянемо механізм активації системи комплементу на прикладі класичного шляху. Цей процес умовно поділений на ініціюючу, активуючу і ефекторну одиниці.

Ініціююча одиниця системи комплементу представлена білками сироватки крові СІq, СІr, СІs. Перший компонент СІq є найбільшим і найскладнішим із всіх білкових компонентів, має унікальну конфігурацію. Загальний вид молекули нагадує пучок тюльпанів із зібраними стеблами, головки компонента СІq є розпізнаючими одиницями, якими комплемент приєднується до комплементфіксуючого центру імуноглобуліну (Fc-області імуноглобуліну). Імуноглобулін М більш активно фіксує комплемент, ніж імуноглобулін G. С1г і С1s - ферментативні компоненти ініціюючої одиниці. Ці 2 молекули пептидів створюють комплекс навколо іонів кальцію. СІs має серінестеразну специфічність і діє на С4, розкладаючи його на C4a і C4b. C4b ковалентно зв’язуються з клітинною мембраною і зв’язують С2, який далі розкладається С1s на C2a і С2b. Активовані компоненти С4b і С2a формують C4b2a, що має протеолітичні властивості і називається СЗ-конвертазою. В результаті дії СЗ-конвертази на компонент комплементу СЗ, концентрація якого в сиворотці крові найбільша, утворюються продукти СЗa і СЗb. Утворений комплекс СЗb зв’язується з мембраною клітини-мішені і приєднується до C4b2a утворюючи C4b2aЗb, що є С5-конвертазою класичного шляху активації і розщеплює С5 на C5a і C5b. Компоненти С4b С2a С3b С5b залишаються на поверхні клітини-мішені, а С4а, СЗа і С5а виділяються у середовище, де відіграють важливу роль у запаленні та алергічних реакціях. Їх називають анафілотоксинами за здатність, адгезуючись на тучних клітинах або базофілах сприяти вивільненню гістаміну. На цьому завершується ферментна активація комплементу і починається утворення мембранатакуючого комплексу (МАК).

C5b почергово приєднує компоненти С6, С7, С8 і С9 і тримолекулярний комплекс має здатність фіксуватися на мембрані клітин. Приєднання фінальних компонентів комплементу (С8 і С9) до комплексу С5b, С6 і С7 призводить до утворення унікального комплексу, який містить гідрофобні ділянки, здатні зв'язувати більше 1000 молекул фосфоліпідів. Ця здатність дозволяє йому (комплексу) включатися в склад клітинної мембрани і утворювати іонні канали, розміром до 10 мкм (нм), через які виходять іони калію, а іони натрію входять в клітину, не дивлячись на соматичний бар'єр. Накопичення в клітині натрію сприяє поповненню цитоплазми водою, що призводить до руйнування клітини. Комплекс С5b, С6, С7, С8 і С9 носить назву мембранатакуючий комплекс (МАК). МАК має тубулярну структуру, яка занурюється в клітинну мембрану, утворюючи отвір (диру) або трансмембранний канал, через який витікає клітинний вміст. С9 належить до протеїнів, що називають перфоринами. Утворення МАК таким чином проходить при активації комплементу класичним шляхом.

Активація комплементу за альтернативним шляхом проходить за схожою схемою, але в ньому беруть участь фактори B, D, H, P (пропердин) і ініціюючою одиницею є С3-конвертаза. Продукція СЗb є критичною реакцією у класичному та альтернативному шляху активації комплементу. СЗb утворює частину ензиму - конвертазу альтернативного шляху. В присутності генетично чужорідних поверхонь, Н-фактор відщеплюється і СЗb з'єднується із В-фактором. Комплексна сполука (СЗb і В-фактор) ініціює альтернативний шлях активації системи комплементу. Пропердин стабілізує комплексну сполуку, зменшуючи швидкість дисоціації СЗ і В. Цей комплекс формує С5-конвертазу. Остання розщеплює С5 до С5а і С5b, який адсорбується на мембрані генетично чужорідних бактерій. В подальшому процеси розігруються аналогічно за класичним шляхом з утворення МАК.

Активація каскаду системи комплементу може запускатися і іншими шляхами, так, активований фактор Хагемана здатний активувати С1 і, можливо, С5, а тромбін і плазмін, як і нейтральні протеази, що виділяються нейтрофілами і макрофагами, можуть діяти як СЗ-конвертуючі ферменти.

Біологічна дія системи комплементу при його активації любим шляхом зводиться до наступних ефектів:

1. Цитолітична і цитотоксична дія не обмежується тільки лізисом бактерій, а при наявності антитіл до патологічно змінених клітин в організмі виникає цитоліз, який пошкоджує власні тканини, форменні елементи крові чи органи.

2. Анафілатоксини (СЗа, С4а і С5а), які продукуються при активації системи комплементу, спричиняють дегрануляцію тучних клітин і базофілів та виходу у мікрооточення гістаміну, гепарину і інших біологічно активних речовин, які підвищують проникність кровоносних судин, стимулюють гладкі м'язи, підвищують хемотаксичну дію.

3. Система комплементу полегшує фагоцитоз за рахунок опсонізації, спричиняє фрагментацію тромбоцитів, підвищує імунне прилипання.

4. Комплемент приймає участь у запаленні. Анафілатоксини - СЗа, С4а і С5а зв'язуються і впливають на функцію всіх імунокомпетентних та тканинних клітин, що приймають участь в запальних процесах. При дії анафілатоксинів підвищується хемотаксис, адгезія, наступає стимуляція метаболізму у клітинах і виділяються вторинні медіатори.

5. Зниження рівня функціонального стану СІ призводить до перевиробництва фактору проникливості С2-кініну і до захворювання – вродженого ангіоневротичного набряку.

Активація системи комплементу викликає:

1. Підвищення проникності капілярів (фактор - С2а);

2. Утворення анафілатоксинів (СЗа, С4а, С5а);

3. Активацію хемотаксиса нейтрофілів (СЗа, С5а і С7а);

4. Активацію фактора іммобілізації еозинофілів (С5,6 і 7);

5. Агрегацію тромбоцитів (СЗв);

6. Активацію коагуляції (С6);

7. Активацію калікреїн-кінінової системи (С2в);

8. Порушення будови і функції мембран клітин ендотелію (С5, 6,7, 8, 9) з утворенням МАК.

Таким чином, система комплементу має багатогранну біологічну дію. Вона обумовлює ряд біологічних реакцій, що забезпечують звільнення організму від мікробів, імунних комплексів, відторгнення трансплантанту, елімінації пухлиннихта заражених внутрішньоклітинними паразитами (вірусами, хламідіями) клітин, а також денатурованих клітин.

Рівень комплементу в крові зростає при різних видах патології, пов'язаної з утворенням імунних комплексів, при інфекціях, імунозалежних захворюваннях, поліартритах, гострому ревмокардиті, інфаркті міокарду та інших запальних процесах.