ЗАНЯТИЕ 4. Тема: Система HLA. Иммунология трансплантации

Тема: Система HLA. Иммунология трансплантации. Гиперчувствительность. Классификация механизмов гиперчувствительности. Патогенез и клинические проявления основных типов гиперчувствительности. Методы лабораторной оценки аллергии.

ТРАНСПЛАНТАЦИОННЫЙ ИММУНИТЕТ

Идея пересадки органов была продиктована перспективой заме­ны больного органа здоровым. Впервые в мире трансплантация орга­на (почки) была проведена профессором Ю. Вороным в 1935 г. в Харь­кове (вернее, им была осуществлена подсадка донорской почки на бедренные сосуды женщины, отравившейся сулемой).

Существуют следующие виды трансплантации:

1) аутотрансплантация - пересадка собственных тканей;

2) аллотрансплантация - пересадка органов и тканей в пределах одного и того же биологического вида;

3) ксенотрансплантация - пересадка органов и тканей в пределах разных биологических видов;

4) изотрансплантация - пересадка между идентичными близнеца­ми или между генетически идентичными животными.

Субъект, которому пересаживают трансплантат, является реципи­ентом, а тот, от которого забирают орган или ткань - донором.

СЕЛЕКЦИЯ ПАРЫ ДОНОР – РЕЦИПИЕНТ

В связи с тем, что клетки донора несут на своей поверхности ан­тигены, которые отличаются от антигенов реципиента, иммунная си­стема последнего развивает иммунный ответ на трансплантат. В ре­зультате формируется реакция отторжения трансплантата.

Способом, который в большей или меньшей мере уменьшает реак­цию отторжения, является селекция (подбор) пары донор - реципи­ент по антигенам гистосовместимости, которые у человека объединены в систему НLА (Human leucocyte antigens). Они также получили на­звание трансплантационных антигенов.

Типирование, т. е. определение фенотипа НLА донора и реципиента, прово­дится чаще всего по антигенам локусов А, В, С, DR. На практике не­обходимо узнать, насколько донор отличается от реципиента по сис­теме НLА. Селекция и предполагает подбор наиболее совместимых донора и реципиента.

Для оценки степени гистосовместимости был предложен индекс гистосовместимости. При одном идентичном у реципиента и до­нора антигене системы НLА индекс гистосовместимости составляет 25%, при двух 50%, при трех - 75%, при четырех - 100%. При этом оценивают степень гистосовместимости по антигенам так называе­мых классических локусов НLА.

Некоторые антигены системы НLА подобны по строению (после­довательность аминокислотных остатков имеет определенную степень гомологии). Наличие таких подобных антигенов у донора может по­высить степень гистосовместимости.

Существует несколько групп, подобных по строению НLА-антигенов, которые получили название перекрестно реагирующих:

• по локусу А — А1, 3, 11; А2, 28; А23, 24; А25, 26; А30, 31;
• по локусу В — В5, 35; В7, 22, 27; В8, 14; В13,40; В15, 17; В38, 39; В12, 21.

Основываясь на этих особенностях НLА, можно улучшить резуль­таты подбора донорского трансплантата по НLА. Установлено, что наличие у донора антигенов системы НLА с сильными перекрестны­ми реакциями повышает индекс гистосовмес-тимости на 20%, с менее сильными - на 10%.

Собственно селекция преследует подбор такой пары донор - ре­ципиент, в которой донор наименьшим образом отличается от реци­пиента по антигенам системы НLА.

С целью выявления НLА-фенотипа проводится типирование лим­фоцитов периферической крови донора и реципиента.

Для типирования лимфоцитов по антигенам I класса (НLА-А, В, С) используют лимфоцитотоксический тест в микромодификации Пау­ля Терасаки. Ингредиентами являются анти-НLА активные сыворот­ки, которые составляют типирующую панель, лимфоциты перифери­ческой крови субъекта, нормальная кроличья сыворотка (в качестве источника комплемента).

Для выявления антигенов класса II (НLА - DR, DР, DQ) исполь­зуют пролонгированный лимфоцитотоксический тест с суспензией кле­ток, обогащенных В-лимфоцитами, на поверхности которых представ­лены эти антигены. Как известно, в периферической крови человека содержится всего 5-20% В-клеток, чего для выполнения теста недо­статочно. Существует метод получения суспензии лимфоцитов, обо­гащенной В-клетками, который основан на свойстве В-лимфоцитов прикрепляться к волокнам синтетической ваты.

Предсушествующие антитела. Согласно общеизвестному правилу, пе­ресадка аллогенного органа категорически запрещена при наличии у реципиента предсуществующих антител к антигенам системы НLА донора. Предсуществующие антитела продуцируются вследствие сен­сибилизации реципиента антигенами лимфоцитов периферической крови. Вообще предсуществующие антитела можно выявить прибли­зительно у трети человеческой популяции как результат перелива­ния крови либо беременности. По своему действию они в основном являются лимфоцитотоксическими антителами.

Предсуществующие антитела, специфические к лимфоцитам кон­кретного донора, выявляют в обычном лимфоцитотоксическом тесте (лимфоциты донора и сыворотка реципиента). Реакция в таком испол­нении получила название перекрестной пробы, или сross-match (кросс матч). Предсуществующие антитела являются фактором риска сверхо­строго (и в какой-то мере, острого) отторжения трансплантата и учи­тываются как негативный прогностический показатель.

Активность предсуществующих антител в перекрестной пробе обо­значается цитотоксическим индексом, %. Традиционно учитывается цитотоксический индекс > 5%, что означает 5 погибших лимфоцитов на 100 лимфоцитов в поле зрения.

Выявление неспецифической цитотоксичности (т.е. цитотоксичности не к лимфоцитам донора, а к набору лимфоцитов от разных лиц) не является прямым противопоказанием к пересадке, однако учитывается как негативный прогностический признак и требует тщательного на­блюдения за реципиентом после трансплантации. Высокий процент по­ложительных проб (более 25%) свидетельствует о массивной сенсибили­зации потенциального реципиента. В данном случае следуют общеиз­вестному правилу: реципиенту с широким спектром предсуществующих антител необходимо подыскать такого донора, к лимфоцитам которого у данного реципиента не выявлялись бы специфические предсуществу­ющие антитела. При этом степень гистосовместимости по НLА между донором и реципиентом можно не учитывать. Это следует понимать так, что несовместимость пары донор - реципиент в данном случае менее опасна, чем риск сверхострого криза отторжения, обусловленного вы­соким уровнем предсуществующих антител.

Таким образом, селекция пары донор-реципиент, кроме подбора по НLА-антигенам, предусматривает определение степени специфи­ческой и неспецифической пресенсибилизации реципиента к антиге­нам системы НLА донора.

Однако, возможны (и нередко) случаи отторжения трансплантата при отрицательной кросс матч, и, наоборот, при положительной кросс матч не всегда развивается острое отторжение трансплантата.

Первое исключение можно объяснить следующим обстоятельством: 1) лимфоцитотоксический тест, с помощью которого производится пе­рекрестная проба, недостаточно чувствительный и дает ложноотрицательные результаты; 2) сенсибилизация реципиента сопровождает­ся синтезом не активирующих систему комплемента антител, и поэтому они не могут быть выявлены в комплемензависимой реакции (в лим­фоцитотоксическом тесте), однако в организме реципиента способны оказать разрушительное действие на трансплантат; 3) сенсибилиза­ция осуществляется с помощью иных антигенов (органных, а не НLА).

Второе исключение, т. е. положительные результаты пересадки аллогенного органа при положительной кросс матч, можно объяснить существованием двух видов предсуществующих антител: против мо­лекул I класса (антигенов НLА-А, В, С) и II класса (антигенов НLА-DR, DР, DQ). Как известно, молекулы I класса системы НLА экспрессированы на всех клетках организма, следовательно и в аллотрансплантате, в том числе на так называемых лейкоцитах-пассажирах (клетки, оставшиеся в трансплантате после его изъятия из организма донора) донорского происхождения. Высокие титры предсуществующих анти­тел к НLА-А, В, С детерминантам всегда осуществляют цитотоксичес­кий эффект по механизму комплементзависимого лизиса, т. е. такие предсуществующие антитела агрессивны и разрушают трансплантат. Обычно они определяются при температуре 37°С в лимфоцитотокси­ческом тесте с Т-лимфоцитами, на которых представлены молекулы I класса, и называются тепловыми анти-Т-антителами.

Антитела, направленные против молекул II класса главного ком­плекса гистосовместимости, не являются цитотоксическими. Их рас­сматривают как блокирующие антитела, которые экранируют (покрывают) DR-антигены на клетках трансплантата, предотвращая иммунологическое распознавание. Эти предсуществую-щие антите­ла определяются при температуре 8-10°С в лимфоцитотоксическом тесте с В-лимфоцитами, на которых представлены молекулы II клас­са стстемы НLА и называются xолодовыми анти-В-антителами.

Таким образом, перекрестную пробу необходимо проводить парал­лельно со взвесями лимфоцитов, обогащенных Т- и В-клетками при разных температурах согласно двум видам предсуществующих анти­тел: холодовых и тепловых. Следует еще раз подчеркнуть, что именно холодовые анти-В-антитела, которые направлены к DR-антигенам, обеспечивают феномен усиления выживания трансплантата, характе­ризующийся большей продолжительностью выживания пересаженно­го органа. Тепловые же анти-Т-антитела направлены к НLА-А, В, С антигенам и оказывают на клетки трансплантата цитотоксический эффект, приводя к сверхострому отторжению.

Для более тщательной селекции пары донор - реципиент необходи­мо выявить пресенсибилизацию реципиента к антигенам донора, кото­рые не относятся к НLА-системе, в особенности к антигенам клеток эндотелия сосудов. Наличие у реципиента антиэндотелиальных антител часто является причиной сверхострого либо ускоренного криза оттор­жения. Именно поэтому целесообразно выявление таких антител до пе­ресадки. Для этой цели используется специальная панель типирующих сывороток. Опасность, связанная с наличием антител против эндотелия сосудов аллогенной почки, обусловлена тем, что антигены сосудистого эндотелия, которые не относятся к НLА-системе, специфичны, высокоиммуногенны и способны индуцировать реакцию отторжения.

В рамках селекции пары донор - реципиент также исследуют ис­ходный иммунный статус реципиента, который, как правило, влияет на течение посттрансплантационного периода. Для полной характе­ристики исходного иммунного статуса в обязательном порядке про­водится иммунограмма.

Из показателей системного иммунитета существенное значение имеет абсолютное количество Т-хелперов и Т-супрессоров/киллеров, а также их количественное соотношение - показатель ИРИ (иммунорегуляторный индекс).

Итак, для селекции пары донор-реципиент необходимо определить:

1. Степень гистосовместимости, т.е. НLА-фенотип донора и реци­пиента;

2. Разнотемпературные предсуществугощие антитела у реципиента к антигенам системы НLА донора (анти-Т и анти-В антитела);

3. Антиэндотелиальные антитела у реципиента к антигенам донора;

4. Исходный иммунный статус реципиента.

МЕХАНИЗМЫ ОТТОРЖЕНИЯ АЛЛОТРАНСПЛАНТАТА

Как указывалось выше, аллотрансплантат, наделенный чужерод­ными антигенными структурами, инициирует у реципиента иммунный ответ. В результате этого развивается реакция отторжения, которая в клинике именуется кризом отторжения.

Согласно клинической картине криза отторжения была предложе­на его классификация, которой соответствуют определенные иммуно­логические особенности.

Различают отторжение:

1) сверхострое, которое развивается немедленно после подключе­ния трансплантата к кровотоку реципиента;

2) острое, развивающееся в течение первых трех недель после транс­плантации;

3) хроническое, наблюдающееся через несколько месяцев либо лет.

Механизм сверхострого отторжения обусловлен пресенсибилизацией реципиента к антигенам системы НLА донора, т. е. связан с на­личием у реципиента предсуществующих антител. Как уже отмеча­лось, материальным субстратом пресенсибилизации являются антиге­ны системы НLА, которые индуцируют у реципиента гуморальный иммунный ответ еще до трансплантации вследствие гемотрансфузий, беременности либо лечения программным гемодиализом. Функция ал­логенной почки (выделение мочи) при немедленном кризе отторжения прекращается в первые минуты или часы после пересадки. Доказа­тельством того, что прeдсуществующие антитела являются причиной сверхострого криза отторжения, есть факт их исчезновения из периферического кровообращения реципиента сразу же после подклю­чения трансплантата к кровотоку. Эти антитела фиксируются в пере­саженной почке, о чем свидетельствуют результаты иммунофлюоресценции и электронной микроскопии.

При сверхостром кризе отторжения предсуществующие антитела по­вреждают трансплантат либо вследствие их непосредственного вли­яния, прежде всего на эндотелий капилляров почечного клубочка по механизму комплементзависимого лизиса, либо в связи с развитием иммунного воспаления при участии системы комплемента, сопровож­дающегося гемокоагуляционными нарушениями. При этом комплекс антиген - антитело, который образуется при фиксации антител на антигенных детерминантах клеток аллогенной почки, активирует ком­племент, результатом чего является агрессивное действие по отноше­нию к клеткам капилляров почечных клубочков. Развивается иммун­ное воспаление, которое включает механизмы гемокоагуляции, что приводит к отложению фибрина и образованию тромбов в сосудах трансплантата. Нарушение кровотока в трасплантате приводит к от­торжению - конечному результату иммунного конфликта.

Механизм острого отторжения. В патогенезе острого криза отторже­ния, возникающего вследствие недостаточной иммуносупрессивной те­рапии, основная роль принадлежит клеточному звену иммунитета, хотя категорически отрицать участие гуморальных реакций нельзя. Пато­генез острого криза отторжения основан на принципе иммунологи­ческого распознавания "чужого". Начальный этап этого механизма - стадия распознавания чужеродного антигена, а конечный - взаимо­действие клетки-эффектора, в данном случае, СD8+ Т-клетки (сенси­билизированного цитотоксического лимфоцита), с клеткой-мишенью и осуществление киллингового эффекта.

Иммунологическое распознавание антигена системы НLА доно­ра происходит двумя путями: прямым и непрямым.

Прямое распознавание основано на том, что антигены донора в виде пептидов представляются для распознавания Т-лимфоцитам ре­ципиента антигенпредставляю-щими клетками самого донора. Как пра­вило, ими являются так называемые "лейкоциты-пассажиры", имеющие фенотип дендритических клеток. Это лейкоциты, которые остались в донорской почке после ее изъятия из организма донора. Последние, как известно, несут молекулы НLА и I и II класса. Таким образом, создают­ся условия для стимуляции как Т-хелперов (СD4+ клеток), так и Т-киллеров (СD8+ клеток) лимфоцитов реципиента. Распознавание пепти­дов, представленных молекулами НLА II класса антигенпредставляющих клеток донора, осуществляется антигенраспознающим рецептором Т-хелпера реципиента. Распознавание донорских антигенов, представ­ленных молекулами НLА I класса, экспрессированных на лимфоцитах-пассажирах, осуществляется антигенраспознающим рецептором Т-киллеров (СD8+ клеток) реципиента. Стимуляция этих лимфоцитов реци­пиента инициирует созревание специфических Т-клеток, т. е. клеточный иммунный ответ с реализацией острого криза отторжения на 1-й неделе после пересадки. Стимуляция Т-лимфоцитов-хелперов реципиента спо­собствует развитию как клеточного, так и гуморального иммунного от­вета. Таким образом, прямое распознавание донорских антигенов ос­новано на том, что антигенраспознающим Т-лимфоцитам реципиента "предлагаются" уже готовые антигенные детерминанты донора донор­скими же антигенпредставляющими клетками. На схеме 13 схематичес­ки изображены механизмы, участвующие в отторжении аллотрансплантата при его прямом распознавании.

Непрямое распознавание антигенов донора основано на общеби­ологическом принципе: процессинг донорских антигенов и презен­тация пептидов осуществляются антигенпредставляющими клетка­ми реципиента. В данном случае также инициируется как клеточ­ный, так и гуморальный ответ на антигены донора, однако иммунная реакция развивается более медленно и острый криз отторжения на­блюдается на 2-й, либо на 3-й неделе после пересадки.

Чрезвычайно важным является тот факт, что в зависимости от типа стимулированных Т-хелперов инициируется либо клеточный, либо гу­моральный иммунный ответ. Как уже упоминалось, существует два типа хелперов. Первые (Т-хелперы 1-го типа) помогают предшественникам Т-лимфоцитов-киллеров дифференцироваться в сенсибилизированные Т-лимфоциты, а вторые (Т-хелперы 2-го типа) помогают В-клеткам диф­ференцироваться в плазмоциты. Данные морфологических исследова­ний свидетельствуют, о том, что острый криз отторжения является ре­зультатом стимуляции, в основном, Т-хелперов 1-го типа, поскольку отторжение сопровождается клеточной иммунной реакцией.

Так, в отторгнутых в результате острого криза отторжения поч­ках имеются клеточные инфильтраты, которые сначала носят очаго­вый характер и представлены мононуклеарами (лимфоциты, клетки плазмоцитарного ряда). Затем наступает тотальная инфильтрация в основном зрелыми лимфоцитами. Дальнейшая инфильтрация мак­рофагами, сегментоядерными клетками, свидетельствует о заверше­нии процесса отторжения, о финале иммунного конфликта.

Механизм хронического отторжения. Развитие хронического отторжения трансплантата возможно через несколько месяцев или даже лет после пересадки аллогенного органа, чаще всего вследствие не­достаточной иммунодепрессивной терапии. В патогенезе хроничес­кого отторжения трансплантата в основном принимают участие гу­моральные антитела к антигенам системы НLА донора. Наблюдает­ся корреляция между уровнем гуморальных антител и развитием изменений сосудов с их облитерацией. В отличие от острого криза отторжения, для которого характерна интенсивная клеточная инфиль­трация трансплантата, при хроническом отторжении она выражена слабо, а в инфильтрате превалируют плазмоциты и наблюдается фиброз интерстициальной ткани. От сверхострого хроническое отторже­ние трансплантата отличается отсутствием фибриновых тромбов в сосудах, несмотря на наличие антител. Объясняется это тем, что кон­центрация антител недостаточна для развития острой иммунной вос­палительной реакции с образованием массивных фибриновых тром­бов, как при сверхостром отторжении. Однако увеличение экскреции с мочой продуктов распада фибрина/фибриногена свидетельствует о том, что фибрин все же образуется, но сразу лизируется. Поэтому для хронического отторжения трансплантата характерно постепенное по­вреждение и облитерация просвета сосудов - артерий и артериол, а также клубочковых и канальцевых капилляров. Вялое течение хро­нического отторжения трансплантата и постепенное поражение со­судов сопровождается ухудшением функции трансплантата и заме­щением фиброзной тканью паренхимы почки.

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ МОНИТОРИНГ РЕЦИПИЕНТА ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ

Иммунологический мониторинг после пересадки аллогенного орга­на заключается в наблюдении за иммунной реактивностью реципиента с целью прогнозирования криза отторжения. Одним из наиболее эффек­тивных методов решения этой задачи является тонкоигольная аспирационная биопсии, позволяющая достоверно судить о процессах в самом аллотрансплантате. Этот метод, по сравнению с обычной пункционной биопсией, малотравматичный и высокоинформативный. Метод тонкоигольной аспирационной биопсии с дальнейшим исследованием клеточного аспирата с помощью гистохимических либо иммунофлюоресцентного методов позволяет проследить в динамике за изменением кле­точного инфильтрата согласно механизму развития криза отторжения. При этом представительство клеток может меняться от СD4, СD8 (Т-лимфоциты) и СD19, СD21 (В-лимфоциты) до инфильтрации аллотрансп-лантата макрофагами (СD80) и сегментоядерными лейкоцитами, что сви­детельствует о развитии необратимого острого криза отторжения.

Что касается показателей системного иммунитета, то на практике в процессе мониторинга прежде всего учитывается количественное со­отношение СD4+ и СD8+ клеток, так называемый иммунорегуляторный индекс. Известно, что у здорового человека Т-хелперов в 2-3 раза больше, чем Т-супрессоров. Нормальная функция пересаженного орга­на наблюдается при приблизительно равном числе этих клеток, т. е. когда иммунорегуляторный индекс равен 1,0-1,3. Повышение иммунорегуляторного индекса является фактором риска криза отторжения, а критическое снижение - фактором риска инфекционного осложне­ния. В обоих случаях изменение иммунорегуляторного индекса счи­тают негативным прогностическим признаком.

При диагностике и прогнозировании криза отторжения важно ис­следование уровня ИЛ-2 в сыворотке крови. В процессе иммунологи­ческого распознавания и активации Т-лимфоцитов, приводящей к ин­дукции цитотоксических (специфических) Т-киллеров, ведущая рель, как уже указывалось, отводится именно этому цитокину. Процесс ак­тивации Т-киллеров начинается с воздействия ИЛ-2 на специфиче­ские ИЛ-2-чувствительные рецепторы на поверхности покоящихся Т-клеток. Важное значение имеет также ИЛ-1 - цитокин, который про­дуцируется активированными макрофагами. Методы исследования продукции ИЛ-1 и ИЛ-2, а также экспрессии рецепторов к ним перед пересадкой и в раннем посттрансплантационном периоде, являются высокоинформативными и позволяют прогнозировать в динамике ак­тивность иммунного ответа реципиента на НLА-антигены донора. Плохим прогностическим признаком является высокий уровень ИЛ-2 в сыворотке крови реципиента до пересадки органа.

При кризе отторжения аллогенной почки уровень ИЛ-2 повышается как в плазме, так и в моче реципиента. Существует мнение, что повыше­ние уровня ИЛ-2 в моче коррелирует с активностью эффекторных ци­тотоксических лимфоцитов (Т-киллеров) в паренхиме трансплантата.

Экспрессию рецепторов к ИЛ-2 определяют с помощью метода им-мунофлуоресцентного анализа, используя моноклональные антитела.

ИММУНОСУПРЕССИВНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ АЛЛОТРАНСПЛАНТАЦИИ

В современную схему предупреждения и лечения криза отторже­ния чаще всего входят: 1) азатиоприн (имуран) - антиметаболит бел­кового синтеза; 2) кортикостероиды - преднизолон, дексаметазон, гидрокортизон и др.; 3) циклоспорин А (сандиммун).

Азатиоприн (имуран) в основном угнетает клеточный ответ, подав­ляя индукцию иммунных Т-лимфоцитов-киллеров. Назначается в дозе 2-3 мг/кг массы тела в день.

Кортикостероиды оказывают влияние на иммунную систему реци­пиента, угнетая макрофаги, Т-лимфоциты, синтез комплемента и цитокинов. Это позволяет купировать острый криз отторжения в начале его развития. Наиболее широко используется преднизолон. Для про­филактики острого криза отторжения сразу же после пересадки на­значают 3-4 мг/кг массы тела в день до стабилизации клинического состояния реципиента; поддерживающая доза - 0,5 мг/кг. С целью лечения острого криза отторжения стероиды назначают в очень вы­соких дозах: метилпреднизолон - до 1000 мг в сутки в течение 1-4 дней. Одним из механизмов иммуносупрессивного действия глюкокортикоидов может быть торможение продукции ИЛ-1 и ИЛ-2, а так­же снижение экспрессии продуктов главного комплекса гистосовместимости на мембране лимфоцитов.

Циклоспорин А открыл новую эру в трансплантации, которую так и назвали - "эра циклоспорина". Началась она с 1982 г. Циклоспорин влияет непосредственно на Т-хелперы, ингибируя продукцию ими ИЛ-2 и, таким образом, пре­пятствует созреванию специфических Т-киллеров (СD8+ клеток). Дан­ный механизм действия препарата обусловливает успехи трансплан­тологии в период "эры циклоспорина".

Средняя суточная доза циклоспорина - 5 мг/кг массы тела. Учи­тывая высокую нефро- и гепатотоксичность препарата, необходимо следить за его содержанием в периферической крови реципиента, что обеспечивает радиоиммунный метод с использованием наборов Сусlosporn RIА-kit. Доза циклоспорина в сосудистом русле должна быть в пределах 200-400 нг/мл, учитывая индивидуальное состоя­ние больного в динамике. Применение циклоспорина должно соче­таться с применением других иммуносупрессивных препаратов (кортикостероиды, цитостатики и др.).

Для иммуносупрессивной терапии широко использовалась антилимфоцитар-ная сыворотка (АЛС), особенно ее глобулины - АЛГ, в связи с выраженным иммунодепрессивным влиянием. В настоящее время в центрах пересадки на Западе используют АТГ- антитимоцитарный глобулин. Положительные результаты при лечении острого криза от­торжения обусловлены тем, что антитимоцитарные антитела оказы­вают комплементзависимое цитолитическое действие на Т-лимфоциты реципиента. В большинстве известных центров трансплантации применение АЛС и АТГ было ограничено в связи с тем, что вслед­ствие содержания белкового материала препараты вызывали тяжелые аллергические реакции. Кроме того, в эксперименте было установле­но, что антилимфоцитарные сыворотки действуют на тимус - цент­ральный орган иммунитета, вызывая его деструкцию. Это обязывает проявлять большую осторожность при использовании АЛС и АТС в трансплантологии.

В последнее время получен препарат ОКТ-3, представляющий со­бой моноклональные антитела против СDЗ-компонента антигенраспознающего рецептора Т-лимфоцитов. Благодаря блокированию ре­цептора, Т-лимфоциты реципиента не распознают антигены донора и иммунный ответ не развивается. Возможен и другой механизм им­муносупрессивного влияния ОКТ-3, который реализуется благода­ря комплементзависимому цитопатогенному влиянию специфических антител на Т-лимфоциты.

Все препараты, которые используются для иммуносупрессивной тера­пии, имеют свои недостатки. О токсичности циклоспорина уже было сказа­но выше. Необходимо помнить, что иммуносупрессивная терапия угнетает защитные иммунные реакции, углубляя состояние вторичного им­мунодефицита, который чаще всего имеет место у больного еще до пересадки, что в результате приводит к инфекционным осложнениям.

Оценить достаточность (адекватность) иммуносупрессивной терапии можно с помощью использования в динамике некоторых иммунологичес­ких методик, обязательно опираясь на фон - исходный уровень иммунных показателей. Наиболее информативными методами являются: 1) определе­ние количества Т-хелперов и Т-киллеров/супрессоров; 2) количествен­ное соотношение этих клеток (иммунорегулятор-ный индекс), кото­рое должно быть в пределах 1,0-1,3.

НЕАДЕКВАТНАЯ ИММУНОСУПРЕССИЯ И ИНФЕКЦИОННЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ У РЕЦИПИЕНТОВ АЛЛОТРАНСПЛАНТАТА

Что касается потенциальных реципиентов аллогенной почки, то уремия, которая постепенно развивается на фоне ХПН, оказывает на организм существенное иммуносупрессивное действие. Это сопровож­дается снижением количественных и функциональных показателей иммунитета. Возникшие изменения исчезают приблизи-тельно через 6 месяцев после удачной трансплантации аллогенной почки, если нет никаких осложнений в раннем и позднем послеоперационном перио­де. Однако состояние уремии до операции вследствие иммунодепрессивного действия пагубно влияет на противоинфекционный иммуни­тет, что приводит к развитию у реципиента различных инфекцион­ных осложнений. Кроме того, сама иммуносупрессивная терапия снижает защитные реакции организма реципиента. Неадекватно ин­тенсивная иммуносупрессивная терапия, как правило, приводит к ма­нифестации инфекции. Поскольку симптоматика криза отторжения и инфекционных осложнений имеет сходство, возникает чрезвычайно важная задача дифференциальной диагностики этих состояний. Во всех случаях при диагностике криза отторжения и дифференциаль­ной диагностике с инфекционными осложнениями необходимо про­водить комплексное клинико-иммунологическое обследование.