Тактика ведения больных с желтухой

Вопрос о целесообразности медикаментозной терапии у пациентов с синдромами Жильбера, Мейленграхта является спорным. Противники приме­нения билирубинснижающих средств указывают на то, что лечение этими препаратами исключительно симптоматическое, не обеспечивает профилактику новых эпизодов желтухи после прекращения терапии. Это способствует форми­рованию у пациента ложного убеждения в том, что у него тяжелая некурабельная патология печени с исходом в цирроз. По окончании курса лечения фенобарби­талом при быстром подъеме уровня билирубина психастенические проявления, часто наблюдаемые у этой категории пациентов, заметно усиливаются, вплоть до развития депрессивных состояний. Поэтому не всегда следует добиваться снижения уровня билирубина лекарственными средствами.

Целесообразнее акцентировать внимание пациентов с функциональной гипербилирубинемией на немедикаментозных мероприятиях (соблюдения рацио­нального режима труда и отдыха, сна, питания). Рекомендуется 4-кратное питание с ограничением жиров (может быть назначена диета № 5), проведение 1-2 раза в году месячных курсов лечения желчегонным чаем для профилактики холецистостаза. Алкоголь должен быть исключен. При сопутствующей пато­логии нужно учитывать степень гепатотоксичности назначаемых препаратов, помня, что пациенты с болезнью Жильбера иногда своеобразно реагируют на лекарственную терапию (прежде всего парацетамол, циметидин, «Фурадонин», психотропные средства). Это может привести к развитию острого токсического гепатита. У больных с синдромом Дабина-Джонсона желтуху усиливают прием ряда лекарственных препаратов (пероральных контрацептивов, гризеофульвина) и беременность.

При уровне общего билирубина до 60 мкмоль/л (исключительно за счет непрямого), нормальных показателях гематокрита и цитолитических ферментов пациенты с синдромами Жильбера, Мейленграхта могут наблюдаться амбула­торно. Так как физическое или психоэмоциональное перенапряжение у таких больных способствует ухудшению состояния, они могут быть признаны времен­но нетрудоспособными. Обязательным является исследование в динамике пока­зателей гемоглобина, ретикулоцитов и ЛДГ в сыворотке крови (для исключения гемолиза). При признаках гемолиза показана консультация гематолога.

Во всех остальных случаях (повышение общего уровня билирубина свыше 60 мкмоль/л, повышенный уровень прямого билирубина, цитолитический синдром, повышение концентрации щелочной фосфатазы, значительное нару­шение общего самочувствия) пациенты нуждаются в госпитализации для дообсле­дования и исключения гипербилирубинемической формы вирусного гепатита С, хронического алкогольного стеатогепатита, стертых форм гемоли­тической болезни.

Пациентов с болезнью Жильбера может наблюдать семейный врач по индивидуальному графику. При этом не рекомендуется частое исследование показателей билирубина (спонтанные колебания пигмента невротизируют больного). Важными реабилитационными моментами являются рациональное трудоустройство (с исключением влияния гепатотоксических веществ, ограни­чением физических и психоэмоциональных нагрузок), санация перифокальных очагов инфекции, общеукрепляющие мероприятия.

Учитывая доброкачественность течения заболевания и благоприятный прогноз, признаков постоянной утраты трудоспособности у таких больных не наблюдается.

Принципы лечения больных с синдромом желтухи вследствие холестаза являются общими и заключаются в воздействии на причинный фактор и основные патогенетические механизмы в целях улучшения механизмов транспорта желчи от базолатеральной мембраны гепатоцита до кишечника и купирования симптомов заболевания.

Этиологическое лечение дает положительный результат при внепече­ночном холестазе (различные виды оперативного устранения обструкции для декомпрессии желчной системы) и реже – при внутрипеченочном (транс­плантация печени).

В основном же лечение холестаза патогенетическое. Основными патогене­тическими механизмами холестаза являются нарушения цитоскелета гепато­цитов и внутриклеточного транспорта везикул. Избыточная концентрация желчи вызывает печеночные и системные повреждения. Как токсичные, так и нормальные желчные кислоты повреждают мембраны гепатоцитов, мито­хондрий, блокируют синтез АТФ, вызывают накопление цитозольного кальция, способствуют накоплению свободных радикалов, запуская активацию каспаз, что приводит к апоптозу клеток билиарного эпителия.

Наиболее перспективны препараты, воздействующие на определенные звенья патогенеза, урсодезоксихолевая кислота и «Гептрал» (S-аденозил-L-метионин). Оригинальным препаратом урсодезоксихолегвой кислоты является «Урсофальк». Высокая его эффективность доказана в ведущих центрах гепатологии и гастроэнтерологии Европы. Препарат обладает иммуно­моду­лирующим, гипохолестеринемическим, холеретическим, цитопротективным, лито­ли­тическим действием. Его назначают по 500-750 мг/сут длительно. Серьез­ных побочных эффектов не отмечается. Возможно небольшое послабление стула. Противопоказан при острых воспалительных заболеваниях желчных путей. Его нельзя сочетать с холестирамином из-за блокирования всасывания.

«Гептрал» (адеметионин) – природное биологически активное вещество, кото­рое содержится во всех тканях организма и играет ключевую роль в метаболизме печени. Он участвует в трех наиболее важных биохимических процессах в каждой клетке организма: трансметилировании, транссульфу­рировании и аминопропилировании. В этих реакциях он выступает либо как донатор метильной группы, либо как индуктор ферментов. В результате лечения «Гептралом» в клетках увеличиваются синтез и содержание тиолов (глутатиона, таурина, сульфатов), которые защищают от цитотоксического действий свобод­ных радикалов, желчных кислот и других токсических компонентов, поступающих или образующихся в гепатоците, в том числе и биологических субстанций, ответственных за появление кожного зуда (пруритогенов). Другой актуальный эффект применения «Гептрала» связан с его антихолестатическим действием за счет увеличения энергетического потенциала клетки и улучшения захвата компонентов желчи из крови, их внутриклеточного транспорта и выделения в канальцы. «Гептрал» обладает антинейротоксическим действием, что очень важно при алкогольной болезни печени. Результаты многообразного воздействия «Гептрала» на метаболизм явились основанием для его использования в гепатологии: для профилактики и лечения внутрипеченочного холестаза, для защиты печени от гепатотоксических веществ, алкоголя, наркотиков, медикаментов и инфекционных агентов.

«Гептрал» назначают сначала парентерально по 5-10 мл (400-800 мг) внутривенно или внутримышечно в течение 10-14 сут, а затем по 400-800 мг (1-2 таблетки) 2 раза в сут. Продолжительность курса лечения составляет в среднем 2 мес. Препарат не следует назначать при азотемии, в первые 6 мес беременности. Учитывая, что «Гептрал» обладает антидепрессивным и тонизирующим эффектами, его не рекомендуют принимать перед сном. Эффективен также при алкогольной абстиненции. Имеются данные, что «Гептрал» улучшает качество жизни у больных с хроническими заболеваниями печени, что является основа­нием для проведения повторных кург сов. Привыкания к препарату не отмечено.

Кожный зуд – важнейший клинический симптом холестаза. Он обусловлен прежде всего высоким содержанием в крови желчных кислот. Целесообразно назначать препараты, связывающие желчные кислоты в просвете кишки и препятствующие их всасываг нию в кровь (холестирамин).

Холестирамин – ионообменная смола, связывает при приеме внутрь желчные кислоты в виде прочного комплекса, который выводится с фекалиями. Назначают его по 10-16 г/сут (по 1 чайной ложке 3-4 раза в 1 сут за 40 мин до еды). Длительность курса лечения индивидуальна и колеблется от 1 мес до нескольких лет. Зуд полностью исчезает после нормализации уровня желчных кислот в крови, однако длительное лечение холестирамином может способ­ствовать развитию остеопороза, так как повышает экскрецию кальция с мочой. Не показан и при выраженных явлениях печеночно-клеточной недостаточности.

Для уменьшения зуда кожи можно также назначить гидроокись алюминия, энтеросорбенты («Карболонг», «Энтеросгель»).

Несколько препаратов, влияя на обмен желчных кислот на различных этапах, снижают их синтез, а значит и зуд. К таким средствам относятся рифа­мпицин, метронидазол, некоторые антагонисты наркотических аналгетиков (налоксон), фенобарбитал.

Рифампицин, повышая активность печеночных микросомальных фермен­тов, способствует элиминации желчных кислот с мочой и усилению метаболизма нежелчнокислотных пруритогенов. Антипруритогенный эффект рифампицина также есть следствием его влияния на бактериальный метаболизм желчных кислот в кишечнике. Однако назначать рифампицин опасно из-за его возможной гепатотоксичности. Рекомендуют другой микросомальный индуктор – флумецинол.

Пульс – терапия метронидазолом (по 250 мг 3 раза в день) может способствовать исчезновению зуда у больных, рефрактерных к другим антипруритогенным препаратам. Но обычно требуются частые (через 1-2 мес) повторные курсы лечения, что увеличивает риск появления побочных эффектов (периферической нейропатии, лейкопении, аллергических реакций).

Антигистаминные средства («Димедрол», «Диазолин», «Тавегил», «Супрастин», «Пиполфен») вызываг ют слабый антипуритогенный эффект.

Кортикостероиды и цитостатики показаны при сочетании холестаза с выраженным невирусным цитолизом или с иммуновоспалительным синдромом. В других случаях холестаза кортикостероиды малоэффективны. Кроме того, длительный прием кортикостероидов усугубляет остеопороз. Исключением явля­ется будесонид, 90% которого задерживается печенью, в связи с чем препарат не оказывает системного действия.

Симптоматическим лечением при зуде предусмотрена обработка кожи различными средствами, содержащими анестезин и новокаин.

Для дезинтоксикации при холестазе применяют также инфузионную тера­пию (внутривенные капельные инфузии раствора Рингера, 5% раствора глю­козы). Хорошо зарекомендовал себя при лечении больных с диффузными заболеваниями печени и наличием синдрома желтухи препарат «Реамберин». Он не только обладает дезинтоксикационным, но и антигипоксическим, антиокси­дантным, гепато-, нефро- и кардиопротекторным действием. Главный фармакологический эффект препарата обусловлен наличием в его составе активного вещества – смешанной натрий N-метил-глюкаминовой соли янтарной кислоты. Янтарная кислота активирует антиоксидантную систему ферментов и угнетает процессы перекисного окисления липидов в ишемизированных органах, способна усиливать компенсаторную активацию аэробного гликолиза. Активация сукцинатдегидрогеназы в митохондриях гепатоцитов под действием янтарной кислоты нормализует печеночный холестаз, препятствует жировой дистрофии печени и образованию коллагеновой ткани, стимулирует метабо­лическую функцию печени, синтез белка, гликогена. «Реамберин» назначают только внутривенно капельно в суточной дозе для взрослых до 2 л. раствора (в среднем до 400 мл/сут 1,5% раствора по 1-1,5 мл/мин) на протяжении 2-10 сут, в зависимости от тяжести заболевания.

Что касается тактики назначения желчегонных препаратов при синдроме внутрипеченочного холестаза, обусловленного хроническими гепатитами и билиар­ным циррозом печени, то холекинетики не противопоказаны, но пато­генетически их прием не обоснован. Необходимость в их назначении может возникнуть при сопутствующем холецистите. Холеретики назначать в данной ситуации нецелесообразно, так как стимуляция желчеобразования без улуч­шения экскреции желчи может усилить зуд. К тому же в состав многих холе­ретиков входят желчные кислоты, что может способствовать росту их уровня в крови. У некоторых больных оказываются эффективными плазмаферез, особен­но если кожный зуд сочетается с гиперхолестеринемией, а также ультра­фиолетовое облучение по 9-12 мин в 1 сут.

При дефиците желчных кислот в кишечнике и наличии стеатореи в рационе ограничивают количество нейтрального жира до 40 г/сут, добавляют растительные масла. Редуцирование стеатореи может быть достигнуто назначе­нием ферментных препаратов с высоким содержанием липазы, но без желчных кислот. Их выпускают в микротаблетированной форме («Креон», креазим). Дополнительно назначают жирорастворимые витамины per os: витамин К – 10 мг/сут, витамин А – 25000 МЕ/сутки, витамин D – 400-4000 МЕ/сутки, а при необходимости вводят их и внутримышечно. Витамин Е целесообразно вводить внутримышечно по 10 мг/сут. Потребность в витаминотерапии и продолжи­тельность лечения зависят от степени гиповитаминоза и тяжести холестаза.

Качество и количество желчи, поступающей в кишечник, является важным фактором для нормального всасывания кальция и жирорастворимых витаминов. В условиях длительно существующего холестаза не только нарушается всасы­вание кальция и витамина D, но и наблюдаются неадекватная продукция парат­гормона, кальцитонина, угнетение пролиферации остеобластов под влиянием избытка билирубина в крови. Это приводит к снижению костной плотности, нарушению трабекулярной микроархитектоники костной ткани и развитию остеопороза.

Препараты кальция и витамина Dвлияют на оба процесса костного ремоделирования (костную резорбцию и костеобразование). Для лечения остео­пороза применяют несколько групп препаратов кальция: простые соли кальция (глюконат, цитрат, карбонат и др.); соли кальция в сочетании с витамином D(«Кальцемин», «Витрум кальциум с витамином D₃»); соли кальция в сочетании с витамином D и микроэлементами с остеохондропротективным действием («Витрум остеомаг»).

Больные с симптомами остеопороза должны употреблять обезжиренное молоко (источник кальция), получать умеренные дозы ультрафиолетового облучения (источник витамина D). Витамин Dназначают по 50 000 ME 3 раза в 1 нед per os или 100 000 МЕ внутримышечно 1 раз в 1 мес в сочетании с препа­ратами кальция (до 1,5 г/сут в виде быстрорастворимых таблеток – «Кальций сандоз форте» или кальция глюконата. При выраженной боли в костях назначают кальция глюконат внутривенно капельно по 15 мг/кг в 500 мл 5% раствора глюкозы или декстрозы ежедневно в течение 1 нед. Более целесообразно при остеопорозе использовать комплексные препараты кальция, так как в них содержатся все необходимые для репаративного остеогенеза компоненты. Данные литературы и наш опыт использования при остеопорозе таких препа­ратов, как «Кальцемин», «Витрум остеомаг» подтверждают их клиническую эффективность, хорошую переносимость. При длительном применении не отме­чено случаев гиперкальциемии.

Если не удается снизить уровень гипербилирубинемии с помощью консервативного лечения, то прибегают к оперативному – дренированию желч­ных путей с отводом желчи из кишечника. Не поступая в кишку, прямой билирубин и желчные кислоты выводятся из энтерогепатической циркуляции, поэтому желтуха и зуд уменьшаются. Однако это паллиативгная мера, которую можно заменить назначением холестирамина.

Врач общей практики, наблюдая больного с синдромом холестаза на послегоспитальном этапе, должен понимать, что без адекватной этиотропной терапии лечение синдрома холестаза длительное. Многие из вышепере­численных препаратов могут применяться в течение многих лет (тактика их назначения и дозы меняются в зависимости от тяжести состояния больного и выраженности желтушного синдрома). Только разумный подход к лечению, чет­кое знание критериев прерывания или назначения вышеуказанной терапии поз­во­лят проводить эффективную вторичную профилактику желтушного синдро­ма и холестаза.

Прогноз, если холестаз длительно не разрешается, неблагоприятный. Постоянное наличие в избыточном количестве компонентов желчи в гепатоцитах и канальцах приводит к их некрозу и развитию печеночно-клеточной недостаточности, а в дальнейшем – к формированию цирроза печени.

Первичная профилактика заключается в профилактике гепатита и желчнокаменной болезни, а также в необходимости генетической консультации лиц с признаками отягощенного анамнеза для последующей профориентации и коррекции тактики их лечения.