Клеточно-опосредованная реакция гиперчувствительности IV типа

Т-хелпер Цитотоксический

Т-лимфоцит

В-лимфоцит или моноцит/макрофаг

АПК

HLA

II класса

HLA

I класса

АПК

АГ

АГ

CD4

CD4+

ИЛ-2

TcR

CD8+

TcR

CD8

Лизис клетки

Обозначения: АПК — антигенпредставляющая клетка,

HLA — антигены главного комплекса гистосовместимости,

TcR — Т-клеточный рецептор,

CD — рецептор лимфоцитов (кластер дифференцировки),

ИЛ — интерлейкин,

АГ — антиген.

При персистенции антигена макрофаги трансформируются

в эпителиоидные клетки, окруженные валом из лимфоцитов — фор-

мируется гранулема. Такой тип воспаления характерен для IV типа

гиперчувствительности и называется гранулематозным воспалением.

ИФН-ã является одним из наиболее важных медиаторов ГЗТ

и сильным активатором макрофагов. Активированные макрофаги,

обладающие способностью к фагоцитозу, уничтожают микроорганиз-

мы. В то же время макрофаги продуцируют некоторые полипептид-

ные факторы роста — тромбоцитарный фактор роста (ТцФР) и транс-

формирующий фактор роста (ТФРâ), стимулирующие пролиферацию

фибробластов и усиливающие синтез ими коллагена. Таким образом,

активированные макрофаги обеспечивают элиминацию антигена,

а если активация продолжается, то способствуют развитию фиброза.

Цитокины ФНОá и ФНОâ воздействуют на эндотелиальные

клетки, вызывая повышение секреции простациклина, что приводит

к увеличению кровотока в результате расширения сосудов, и усиле-

нию экспрессии адгезивной молекулы Е-селектина (ELAM-1), спо-

собствующей прикреплению пришлых лимфоцитов и моноцитов.

Одновременно происходит усиление секреции низкомолекулярных

хемотаксических факторов, например ИЛ-8. Все эти изменения

в эндотелии способствуют выходу лимфоцитов и моноцитов за пре-

делы сосудистого русла в зону развития ГЗТ.

При цитотоксичности, опосредованной Т-лимфо-

цитами, сенсибилизированные СD8+ Т-лимфоциты уничтожают

клетки-мишени, которые являются носителями антигена (цитоток-

сические лимфоциты — CTL). Т-лимфоциты, направленные против

антигенов гистосовместимости, фиксированных на поверхности

клеток, играют важную роль в отторжении трансплантата. Они так-

же участвуют в защите от вирусных инфекций. В клетках, поражен-

ных вирусом, вирусные пептиды связываются с молекулами ГКГС

класса I и в виде комплексов транспортируются к поверхности клетки.

Этот комплекс распознается цитотоксическими СD8+ Т-лимфоци-

тами. Лизис зараженных клеток завершается до репликации вируса,

что приводит к уничтожению вирусов. Полагают, что многие опухо-

левые антигены представлены на поверхности клеток, a CTL участ-

вуют в противоопухолевом иммунитете.

Отторжение трансплантата. Реакция отторжения транс-

плантата связана с распознаванием хозяином пересаженной ткани

как чужеродной (схема 8.6). Антигенами, ответственными за такое

отторжение у человека, являются антигены HLA. Отторжение транс-

плантата — сложный процесс, во время которого имеют значение

как клеточный иммунитет, так и циркулирующие антитела.

II класс

антигена

Экспрессия антигенов

главного комплекса

гистосовместимости

I класс

антигена

CD4+T-клетка

хозяина

Хелперные

факторы

ИЛ-2

ИФНã и другие

лимфоциты

Макрофаги

Реакции

гиперчувствительности

замедленного типа

Плазматические

клетки

Антигенпредставляющая

клетка трансплантата

В-лимфоцит

CD4+T-клетка

хозяина

Лизис

клеток-носителей

I класса антигена

в трансплантате

Отторжение

трансплантата

Антитела против

антигенов

трансплантата

Схема 8.6

Отторжение трансплантата

ИЛ-2

ИЛ-4

ИЛ-5

Инициация р е а к ц и й, о п о с р е д о в а н н ы х Т - л и м ф о -

ц и т а м и, происходит при контакте лимфоцитов реципиента

с антигенами HLA донора. Полагают, что наиболее важными им-

муногенами являются дендритные клетки донорских органов.

Т-клетки хозяина встречаются с дендритными клетками в переса-

женном органе, а затем мигрируют в регионарные лимфатические

узлы. Предшественники CD8+ CTL, обладающие рецепторами

к I классу HLA-антигенов, дифференцируются в зрелые CTL.

Зрелые CTL лизируют пересаженную ткань. Кроме специфичес-

ких CTL, образуются CD4+ Т-лимфоциты, которые играют исклю-

чительно важную роль в отторжении трансплантата. Как и при

ГЗТ, активированные CD4+ Т-лимфоциты выделяют цитокины,

вызывающие повышение сосудистой проницаемости и местное

скопление мононуклеарных клеток (лимфоцитов и макрофагов).

Считают, что ГЗТ, проявляющаяся повреждением микрососудов,

ишемией и деструкцией тканей, является наиболее важным меха-

низмом деструкции трансплантата.

Р е а к ц и и, о б ус л о в л е н н ы е а н т и т е л а м и, могут про-

текать в двух вариантах. Сверхострое отторжение развивается

тогда, когда в крови реципиента есть антитела против донора.

Такие антитела встречаются, например, у реципиентов, у кото-

рых уже было отторжение почечного трансплантата. Предшест-

вующие переливания крови от HLA-неидентифицированных

доноров также могут привести к сенсибилизации, так как тром-

боциты и лейкоциты особенно богаты HLA-антигенами.

В таких случаях отторжение развивается немедленно после транс-

плантации, так как циркулирующие антитела образуют иммун-

ные комплексы, оседающие в эндотелии сосудов пересаженного

органа. Затем происходит фиксация комплемента и развивается

реакция Артюса.

У реципиентов, которые не были предварительно сенсибили-

зированы к антигенам трансплантата, экспозиция донорских

HLA-антигенов I и II класса может вызывать образование анти-

тел. Антитела, образованные реципиентами, вызывают повреж-

дение ткани посредством нескольких механизмов: комплемент-

зависимой цитотоксичности, антитело-зависимого, обусловлен-

ного клетками цитолиза, и в результате отложения комплексов

антиген-антитело. Изначальной мишенью для этих антител

служат сосуды трансплантата. Поэтому феномен антитело-зави-

симого отторжения в почке гистологически представлен васку-

литом.