Кислоты ароматического ряда и их производные как лекарственные средства

Среди многообразия фармакологических средств особое место занимают производные бензола, кислоты ароматического ряда. Прежде всего это производные салициловой (о-гидроксибензойной) кислоты, n-аминобензойной кислоты, n-аминобензолсульфо-кислоты и n-аминофенола.

Салицилаты, содержащиеся в листьях ивы, использовались врачами еще в древние времена как обезболивающие и ослабляю­щие лихорадку соединения. Сама салициловая кислота оказыва­ет жаропонижающее, антигрибковое, антиревматическое и болеутоляющее действие. Однако как сильная кислота (рК_а = 2,98) она раздражает слизистую желудка и поэтому внутрь применяет­ся в виде производных: солей, эфиров или амидов.

Салициловая кислота образует производные по каждой функ­циональной группе:

Наиболее широкое распространение в медицинской практике нашел аспирин, синтезированный еще в 1869 г., который менее токсичен, чем салицилат натрия. Ацетилсалициловая кислота в организме легко подвергается гидролизу с освобождением сали­циловой кислоты. Метилсалицилат из-за раздражающего дейст­вия используется наружно в виде мазей. Фенилсалицилат (салол) применяется как дезинфицирующее средство при кишечных за­болеваниях, так как в кислой среде желудка не гидролизуется. Салициламид лучше переносится, чем другие салицилаты, и труднее гидролизуется.

Кроме перечисленных производных салициловой кислоты большое значение имеет натрий n-аминосалицилат (ПАСК) как противотуберкулезное средство.

ПАСК является антагонистом n-аминобензойной кислоты, участвующей в биосинтезе фолиевой кислоты в микроорганизмах и необходимой им для нормальной жизнедеятельности. В орга­низме человека фолиевая кислота (витамин В_с) не синтезируется. Ее молекула включает три структурных фрагмента: птери-диновый, n-аминобензойной кислоты и глутаминовой кислоты, причем обе функциональные группы n-аминобензойной кисло­ты участвуют в образовании связей с двумя остальными компо­нентами.

Особенно эффективными антиметаболитами* n -аминобензой­ной кислоты являются сульфамиды (сульфаниламиды), имею­щие с ней структурное сходство:

Сульфамиды, попадая в микроорганизмы, конкурируют с n-аминобензойной кислотой и препятствуют ее взаимодействию с глутаминовой кислотой. Вследствие этого в микроорганизмах прекращается синтез фолиевой кислоты, что ведет к их гибели. Высокая избирательность действия, сульфамидов связана с тем, что они блокируют синтез важного для микроорганизмов мета­болита и в то же время не влияют на организм человека, так как фолиевая кислота в нем не синтезируется, а поступает с питанием в готовом виде.

Эфиры n-аминобензойной кислоты (ПАБК) проявляют спо­собность вызывать местную анестезию подобно кокаину. Осо­бенно это выражено у этилового эфира ПАБК - анестезина и гидрохлорида р-диэтиламиноэтилового эфира ПАБК - ново­каина:

Молекулы перечисленныханестезирующих средств дифильны, что позволяет объяснить их действие с двух позиций. Во-первых, теория «ключа и замка», часто называемая теорией специфической комплементарности, основанная на близком геометрическом подобии дифильной структуры препарата и рецептора, что способствует их активному межмолекулярному взаимодейст­вию с блокированием рецептора препаратом. Во-вторых, препарат, попадая в клетку, гидратируется за счет дегидратации рецептора, вызывая появление новой границы раздела вокруг рецептора (разд.11.3 и 11.4). В результате исключается электролитический контакт рецептора с нервной системой. Этот подход имеет более общий характер. В действительности, по-видимому, имеют место оба механизма в той или иной степени.

Лекарственные средства - производные n-аминофенола: фенетидин, парацетамол и фенацетин — широко используются в медицине (сам n-аминофенол ядовит):

Фенетидин и парацетамол оказывают обезболивающее и жа­ропонижающее действие, а по противовоспалительной активности они значительно уступают салицилатам.

Рассмотренные лекарственные препараты - производные бен­зола - могут служить хорошей иллюстрацией успешного целена­правленного синтеза эффективных лекарств исходя из принципа соответствия "структура - свойства". При этом необходимо учи­тывать не только природу и расположение функциональных групп в молекулах, но и гидрофильно-гидрофобные свойства молекул в целом.

Глава 20

Липиды

После изучения этой главы вы должны знать:

- особенности строения и свойств жиров и масел, а также их реакции гидролиза, трансацилирования, присоединения и полиме­ризации;

- особенности строения и состава восков;

- особенности строения и свойств фосфолипидов, сфинголипидов и гликолипидов;

- особенности строения и свойств стероидов, жирораствори­мых витаминов и простагландинов.

Липидами называют большую и разнородную группу при­родных соединений, объединяемых общим свойством - прак­тической их нерастворимостью в воде и хорошей растворимо­стью в органических растворителях. Липиды в зависимости от способности к гидролизу разделяют на омыляемые и неомыляемые.

Омыляемые липиды подразделяют на простые и сложные. Простые липиды при гидролизе образуют два компонента: спирты и карбоновые кислоты. К простым омыляемым липидам отно­сят жиры и воски. К сложным липидам относят фосфолипиды, сфинголипиды и гликолипиды, которые при гидролизе образуют три и более компонента.