Металлолигандный баланс и его нарушения

В организме постоянно происходит образование и разрушение жизненно необходимых биокомплексов [M_БLБ], построенных из ка­тионов "металлов жизни", или биометаллов (Мб) и биолигандов (LБ):

При этом за счет обмена с окружающей средой поддерживается на определенном уровне концентрация участвующих в этом равнове­сии веществ, обеспечивая состояние металлолигандного баланса. Нарушение этого состояния смещает указанное равновесие в ту или иную сторону, что приводит к изменениям в метаболизме организма вплоть до патологических. Нарушение металлоли­гандного баланса происходит по разным причинам:

- долговременное непоступление в организм катионов биоме­таллов (М_Б) или поступление их в значительно меньших количе­ствах, чем необходимо для жизнедеятельности;

- поступление катионов биометаллов в количествах заметно больших, чем необходимо для жизнедеятельности.

Эти нарушения могут быть вызваны несбалансированным пи­танием или биогеохимическими особенностями территорий, где проживает человек. Например, в Тюменской области отмечается недостаток меди, в Узбекистане и Дагестане - избыток молибде­на. Но чаще всего это связано с неразумной деятельностью чело­века, загрязняющего окружающую среду соединениями, чуж­дыми живой природе.

Более серьезные нарушения в метаболизме организма вызыва­ются поступлением катионов металлов-токсикантов (М_т) или ли-гандов-токсикантов (LТ), а иногда образованием не свойственных ему лигандов (лигандная патология). Например, при красной вол­чанке гидролиз пептидов приводит к образованию чужеродных соединений, которые, являясь лигандами-токсикантами, эффек­тивно связывают катионы меди. В результате в организме не обра­зуются жизненно необходимые медьсодержащие ферменты, и тем самым нарушается металлолигандный баланс. Таким образом, в этих случаях наряду с естественным металлолигандным равнове­сием (1) возникает новое равновесие (2) с образованием новых комплексов, содержащих металлы-токсиканты ([M_TL_B]) или лиганды-токсиканты ([M_BL_T]), которые более прочны и не выпол­няют при этом необходимые биологические функции:

Поскольку в соответствии с законами химии всегда побеждает то равновесие, которое приводит к образованию более устойчи­вых соединений, то наличие металлов-токсикантов и лигандов-токсикантов в организме сопровождается серьезным нарушени­ем состояния металлолигандного гомеостаза.

В результате деятельности человека в окружающую среду по­ступают различные вещества. Существенную роль в загрязнении окружающей среды металлами-токсикантами играют электрохи­мические производства, поставляющие практически любые ме­таллы-токсиканты, особенно ртуть, кадмий и хром, выхлопные газы автотранспорта - свинец, а также отходы металлургиче­ской и атомной промышленности, поставляющие широкий спектр различных металлов-токсикантов.

Отравление комплексообразователями-токсикантами: ионами ртути, мышьяка, свинца, кадмия и таллия - имеет поливариант­ный характер и происходит из-за блокирования ими сульфгид-рильных групп белков или в результате взаимодействия их с ДНК и РНК или с фосфолипидами мембран, а также вследствие вытеснения из активных центров ферментов ионов меди и цинка. Все эти процессы протекают с образованием прочных комплексов с металлами-токсикантами [МтL_Б].

Воздействие металлов-токсикантов на организм усиливается вследствие появления в водоемах хелатообразующих лигандов. Наличие их в водоемах приводит к растворению осадков из со­единений, содержащих катионы металлов-токсикантов, из-за об­разования водорастворимых комплексов, проникающих сквозь биомембраны и попадающих таким образом в организм рыб и других морских животных, а затем в организм человека. Кроме того, присутствие таких комплексных соединений металлов-токсикантов далеко не всегда можно обнаружить традицион­ными доступными методами, что искажает сведения о степени загрязненности используемых вод. Попадание в организм как свободных, так и связанных в комплексы катионов металлов-токсикантов, может вызвать тяжелые последствия, например появление опухолей, мутагенез, нарушение обмена веществ.

Детоксикацию организма от металлов токсикантов можно проводить при помощи лиганд-препаратов на основе полидентатных лигандов, которые образуют с токсикантами прочные водорастворимые комплексы (хелатотерапия). При хелатоте-рапии необходимо, чтобы металлы-токсиканты связывались с вводимым препаратом (П) в комплекс [МтП], более устойчи­вый, чем комплекс [МтL_Б], т. е. должно соблюдаться условие Kнест(М_ТП) < K_нест(М_тL_Б).

В то же время вводимый лиганд-препарат не должен об­разовывать с катионами биометаллов (М_Б) прочные комплек­сы [М_БП], чтобы не разрушать их комплексы с биолигандами [М_БL_Б], т. е. должно соблюдаться еще одно условие K_HecT(M_БL_Б) < < K_нест(М_БП):

Таким образом, при хелатотерапии лиганд-препарат должен эф­фективно связывать металлы-токсиканты в прочный комплекс | М_ТП] и не должен разрушать жизненно необходимые комплек­сы [М_БL_Б].

Для детоксикации организма при отравлении металлами-токсикантами можно использовать EDTA, однако при больших дозах этот препарат начнет связывать еще и ионы кальция, что вызывает расстройство многих функций. Поэтому для выведе­ния свинца, ртути, кадмия, урана используют препарат тетацин-калъций (кальцийдинатриевая соль EDTA), имеющий низкое сродство к ионам кальция. При долгом приеме тетацинкальция рекомендуется принимать препараты железа и витамина В₁₂, чтобы уменьшить побочное действие препарата, связанное с об­разованием им комплексов с катионами железа или кобальта, входящих в состав важных биокомплексов.

Эффективными препаратами для хелатотерапии являются унитиол (2,3-димеркаптопропансульфонат натрия), сукцимер (2,3-димеркаптоянтарная кислота) и пеницилламин (2-амино-З-меркапто-3-метилмасляная кислота):

Эти хелатирующие реагенты эффективно связывают почти все ме­таллы-токсиканты, но не выводят из организма ионы биометаллов. Универсальным антидотом при различных отравлениях является тиосульфат натрия Na₂S₂03, содержащий тиосульфат-ион - ак­тивный лиганд в отношении металлов-токсикантов (разд. 12.2.6).