 |
цКЮБМЮЪ яКСВЮИМЮЪ ЯРПЮМХЖЮ йНМРЮЙРШ | лШ ОНЛНФЕЛ Б МЮОХЯЮМХХ БЮЬЕИ ПЮАНРШ! | |
аТИПИЗМ ТРАНСФОРМИРОВАННЫХ КЛЕТОК
|
|
Общая характерная черта трансформированных клеток - опухолевый атипизм. Опухолевый атипизм проявляется большим числом признаков, характеризующих рост, структуру, метаболизм и функции клеток.
Атипизм клеточного роста характеризуется:
- атипизмом пролиферации -значительное увеличение количества делящихся клеток. В нормальных клетках оно составляет не более 5%, а в опухолях количество делящихся клеток 40-60%, а в некоторых опухолях до 100). Увеличение числа делящихся клеток ведет к быстрому нарастанию массы солидной опухоли или суммарного количества клеток (например лейкозных) при гемобластозах. К проявлениям атипизма роста клеток относят:
1. Атипизм деления клеток.
2. Атипизм созревания клеток.
3. Инвазивный рост.
4. Метастазирование.
5. Рецидивирование.
- атипизмом дифференцировки, который заключается в частичном или полном подавлении процесса созревания (дифференцировки) опухолевых клеток;
- инвазивным ростом, характеризующимся проникновением клеток опухоли в окружающие нормальные ткани. Сочетается с их деструкцией. К причинам инвазивного роста относят:
1. Снижение межклеточной адгезии.
2. Ослабевание свойства контактного торможения клеток. Уменьшение (в 3-6 раз по сравнению с нормальной тканью) сил сцепления (адгезии) между клетками опухоли и отделением в связи с этим клеток от опухолевого узла. Это обусловлено:
ü дефицитом в межклеточном пространстве и на поверхности опухолевых клеток молекул адгезии (например, кадгеринов, катенинов, ламинина, фибронектина, витронектина);
ü повышенным гидролизом органических молекул межклеточного вещества ферментами, высвобождаемыми опухолевыми и другими клетками.
3. Выработка клетками факторов, стимулирующего их движение.
4. Наличие в окружающих тканях хемотаксинов.
5. Увеличение электростатического отталкивания клеток. Это характеризуется увеличением отрицательного заряда внешней поверхности опухолевых клеток в связи с фиксацией на ней отрицательно заряженных радикалов и уменьшением содержания катионов (Са2+,Na+ и др.). Это и способствует электростатическому отталкиванию их друг от друга и отталкиванию от опухолевого узла.
6. Способность клеток к амебоидному движению. Этому способствует изменение физико-химических свойств цитолеммы (например, снижение поверхностного натяжения) и цитозоля (облегченный переход из состояния геля в золь и наоборот).
7. Синтез большого числа рецепторов к лигандам молекул адгезии, в том числе - к межклеточному фибронектину, ламинину базальных мембран и внеклеточного матрикса, коллагену, витронектину. Это способствует прикреплению клеток новообразования к неклеточным структурам и перемещению по их поверхности.
- метаболическим атипизмом (биохимическим), который заключается в существенном изменении всех видов обмена веществ:
ü атипизмом обмена нуклеиновых кислот (в опухоли увеличен синтез ДНК и РНК) в результате экспрессии онкогенов и других генов опухолевой клетки. Этому способствует:
· уменьшение содержания в них гистонов и других ядерных белков, выполняющих роль супрессоров синтеза ДНК;
· увеличению кинетической активности ДНК и РНК-полимераз и других ферментов метаболизма нуклеиновых кислот.
ü атипизмом белкового обмена, который проявляется:
· усилением включения аминокислот в реакции протеосинтеза (феномен "опухоль-ловушка азота");
· интенсификацией синтеза различных классов белков(структурных, ферментов, онкобелков и других) при одновременном уменьшении или прекращения синтеза ряда иных белков (например, гистонов);
· изменением антигенного профиля опухолей. Это обусловлено модификациями макромолекул белка. Нарушения метаболизма в новообразованиях, с одной стороны, обеспечивают реализацию большинства других проявлений их атипизма, лежащих в основе прогрессирующего опухолевого роста, а с другой - способствует активации механизмов антибластомной защиты организма, появлением у клеток опухоли антигенов не свойственных нормальным аутологическим клеткам.
ü атипизм обмена углеводов. Метаболизм углеводов в опухолях характеризуется рядом особенностей:
· активацией реакций транспорта и утилизации клетками бластомы глюкозы (феномен-"опухоль-ловушка углеводов"). При этом выявляется 3 важных закономерности метаболизма глюкозы в опухолевых клетках:
§ возрастание в несколько раз включение глюкозы в реакции гликолиза;
§ устранение феномена торможения гликолитического окисления глюкозы в аэробных условиях (отрицательный эффект Пастера). Это обусловлено снижением активности цитоплазматической глицерофосфатдегидрогеназы при одновременной существенной активации лактатдегидрогеназы. В связи с этим в опухолевых клетках интенсивно накапливается молочная кислота;
§ отсутствие феномена активации потребления глюкозы в процессе тканевого дыхания при оксигенации опухолевых клеток, что свойственно нормальным клеткам.
· уменьшением относительной доли тканевого дыхания при ресинтезе АТФ. Если в норме тканевое дыхание обеспечивает этот процесс на 80-85%, то в опухолях - лишь на 10-15%;
· интенсификацией процесса прямого окисления углеводов в пентозофосфатном цикле.
Причины:
1. увеличение содержания и/или активности ферментов гликолиза в цитозоле;
2. повышение эффективности механизмов транспорта глюкозы в них.
Последствия:
1. обеспечение энергией значительно интенсифицированных пластических процессов;
2. существенное повышение устойчивости клеток новообразования к гипоксии и гипогликемии, а следовательно - увеличение их выживаемости;
3. активация реакций пентозофосфатного цикла способствует синтезу пентоз, необходимых для синтеза нуклеиновых кислот.
ü атипизм обмена липидов проявляется:
· значительным усилением утилизации ВЖК и холестерина (опухоль как "ловушка липидов");
· активизацией синтеза липидных структур клеток;
· интенсификацией процессов липопероксидации;
Причины:
1. повышение в опухолевых клетках активности и/или содержания ферментов метаболизма липидов;
2. подавление и/или истощение содержания в опухолях факторов антиооксидантной защиты.
Изменение липидного метаболизма в новообразованиях направлено на энергетическое и пластическое обеспечение усиленных анаболических процессов, реакций синтеза структур интенсивно делящихся бластомных клеток. Подобные отклонения в опухолях нередко сочетаются с торможением развития атеросклеротических изменений в стенках сосудов у онкологических больных.
ü атипизм обмена ионов и воды. В новообразованиях наблюдается избыточное (в сравнении с нормальными аутологическими тканями) накопление ряда ионов и воды, а также изменение соотношения отдельных ионов как в цитозоле бластомных клеток, так и межклеточной жидкости. Например, в ткани ряда опухолей увеличивается [К+] и [Сu2+]. Наряду с этим отмечается уменьшение уровня кальция, а в некоторых бластомах - [Na+], магния, цинка и других.
Причины:
1. дефекты структуры клеточных мембран;
2. изменение активности и содержание ферментов транспорта ионов (например, снижение активности Na+, К+-АТФазы и др.);
3. повышение осмотического давления в опухолевых клетках;
4. разрушение клеток.
Отклонения характера обмена ионов и воды в новообразованиях способствует реализации других видов атипизма: роста, функции и структуры. Это, в свою очередь, повышает приспособляемость опухоли.
ü атипизм обмена витаминов. Особенности обмена витаминов в опухолевой ткани изучены недостаточно.
Проявления:
1. многие витамины интенсивно захватываются клетками бластомы. Полагают, что витамины в опухоли используются в качестве предшественников различных коферментов (как и в нормальных клетках), а также - субстратов обмена веществ и пластических процессов, обеспечивающих интенсивный рост и деление бластомных клеток;
2. различные опухоли являются "ловушкой" жирорастворимого витамина Е. Он обладает антиоксидантной активностью в связи с его способностью нейтрализовать свободнорадикальные агенты и способствовать стабилизации клеточных мембран. По-видимому, это является одним из механизмов повышения устойчивости опухолевых клеток к цитотоксическим воздействиям.
Общие признаки обменного атипизма. Помимо указанных выше особенностей отдельных направлений метаболизма, для новообразований в целом характерны некоторые общие проявления атипизма обмена веществ. К наиболее значимым среди них относят следующие:
ü Активное включение в метаболизм опухолей аминокислот, липидов, углеводов, ионов и других веществ (опухоль как "метаболическая ловушка"). Это обеспечивает значительное усиление (в связи с интенсивной пролиферацией бластомных клеток) пластических процессов необходимыми веществами и энергией.
ü Преобладание в новообразовании анаболических реакций над катаболическими.
ü Утрата специализации клеток новообразования по сравнению с нормальными - дифференцированными. Это связано с прекращением (или нарушением) синтеза в опухолевых клетках ряда важных для нормального метаболизма ферментов (например, глицерофосфатдегидрогеназы, что ведет к доминированию гликолитического ресинтеза АТФ).
ü Снижение эффективности местной регуляции обмена веществ на основе механизма обратной связи.
ü "Ускользание" метаболизма новообразований от системных - нейрогенных и гормональных - регуляторных влияний. Последнее вызвано, в частности, существенными изменениями рецепторного и пострецепторного аппарата регуляции обмена в клетках бластомы.
ü Переход опухолевых клеток на более архаичные варианты механизмов регуляции: аутокринный (внутриклеточное управление метаболическими реакциями с помощью веществ, образуемых самой клеткой) и паракринный (управление с помощью веществ-цитокинов, образуемых соседними клетками).
В целом указанные и другие проявления атипизма обмена веществ в опухоли создают условия для существенного повышения ее "конкурентоспособности" и выживаемости в организме.
- атипизмом функций. Обычно функции клеток новообразования снижены и/или качественно изменены, реже - повышены.
Нередко наблюдаются признаки гиперфункции как отдельных раковых клеток, так и опухоли в целом. Обычно речь идет о неадекватной потребностям организма продукции каких-либо веществ. Так, ряд гормональноактивных новообразований желез внутренней секреции в избытке синтезируют гормоны. К таким опухолям относят феохромоцитомы, кортикостеромы и альдостеромы (опухоли коркового вещества надпочечников), инсулинома (опухоль из бетта-клеток поджелудочной железы), раки щитовидной, паращитовидных и других эндокринных желез.
В некоторых опухолях выявляются признаки, не свойственные для нормальных аутологичных тканей. Так, низкодифференцированные клетки карциномы желудка иногда начинают продуцировать коллаген, рака легкого - гормоны аденогипофиза или биогенные амины. Это связано с экспрессией в опухолевых клетках генов, программирующих синтез белков, специфичных для клеток других, чем клетки опухоли, типов.
Таким образом, атипизм функции опухолей обусловливает нарушение деятельности тканей и органов, которые они поражают, а также - расстройство жизнедеятельности организма-опухоленосителя. С учетом этого в онкологии сложилось представление об опухолевой болезни.
дЮРЮ ОСАКХЙНБЮМХЪ: 2014-10-30; оПНВХРЮМН: 363 | мЮПСЬЕМХЕ ЮБРНПЯЙНЦН ОПЮБЮ ЯРПЮМХЖШ | лШ ОНЛНФЕЛ Б МЮОХЯЮМХХ БЮЬЕИ ПЮАНРШ!
