 |
цКЮБМЮЪ яКСВЮИМЮЪ ЯРПЮМХЖЮ йНМРЮЙРШ | лШ ОНЛНФЕЛ Б МЮОХЯЮМХХ БЮЬЕИ ПЮАНРШ! | |
оНКОГЕНЕЗ
|
|
Причиной опухолей являются канцерогенные агенты химической, биологической и физической природы, а главным условием, способствующим реализации их действия (фактором риска) - снижение эффективности антиканцерогенных механизмов противоопухолевой защиты организма. В значительной мере это определяется генетической предрасположенностью.
Генетическая предрасположенность. Существует не менее 300 так называемых семейных форм злокачественных заболеваний. В ряде случаев генетическая природа предрасположенности к возникновению опухолей определена. К числу наиболее значимых относятся:
· Аномалии генов, осуществляющих репарацию ДНК. Это определяет повышенную чувствительность к канцерогенным эффектам ультрафиолетового облучения, химических воздействий, радиации и других факторов.
· Аномалии генов-супрессоров опухолевого роста:
1. синдром Ли-Фромени (#151623, Пи) - белок р53 (*191170; 17р13.105-р12, ген ТР53 [53], Пи);
2. делеция 18q21.1 - гена-супрессора опухолевого роста MADH4 при канцероматозе толстой кишки и поджелудочной железы;
3. канцероматоз множественный 1 (*601728, 10q23, дефект гена MMACI [PTEN]).
· Аномалии генов, ответственных за межклеточное взаимодействие, например кадгерина (Е-кадгерин, *192090, 16q22.1, ген CDH1, UVO, Пи). Уменьшение экспрессии Е-кадгерина - один из главных молекулярных механизмов, вызывающих дисфункцию системы межклеточных спаек, распространение и метастазирование раковой опухоли.
· Другие гены и хромосомные дефекты:
1. нейрофиброматозы I и II типа;
2. по крайней мере, 4 локуса, вовлеченных в наследственный рак молочной железы:
ü локус BRCA1 (113705, 17q),
ü локус BRCA2 (600186, 13q12-q13),
ü ген ТР53 (191170, 17р),
ü ген рецептора андрогенов (313700, хромосома Х), мутации в котором вызывают рак мужской молочной железы.
· Синдром Горлина-Гольца: базальноклеточные эпителиомы (9q);
· Семейный кишечный полипоз: аденомы толстой кишки (5q);
· Семейный полиэндокринный аденоматоз;
· Лейкозы - зареггистрированы различные хромосомные дефекты;
· Различные перестройки в хромосомах 8 и 9 сопровождают многие наследственные факторы меланом.
Химические канцерогены. По данным ВОЗ, более 75% случаев злокачественных опухолей человека вызвано воздействием химических факторов внешней среды. К возникновению опухолей приводят преимущественно факторы сгорания табака (примерно 40%); химические агенты, входящие в состав пищи (25-30%) и соединения, используемые в различных сферах производства (около 10%). Известно более 1500 химических соединений, обладающих канцерогенным эффектом. Из них не менее 20 определенно являются причиной опухолей у человека. Например, к ним отнесены 2-нафтиламин, бензидин, 2-аминотиофенил, вызывающие рак мочевого пузыря у работников анилинокрасочной и резиновой промышленности; компоненты синтеза поливинилхлорида, индуцирующие опухоли печени; бис-(хлор-метил)-эфир, приводящий к возникновению рака бронхов и легких.
Наиболее опасные канцерогены относятся к нескольким классам химических веществ:
1. Органические соединения:
ü нитрозосоединения;
ü аминоазосоединения;
ü эпоксиды;
ü афлотоксины;
ü полициклические ароматические углеводороды;
ü гетероциклические ароматические углеводороды;
ü ароматические амины и амиды.
2. Неорганические соединения:
· экзогенные:
ü мышьяк;
ü хроматы;
ü кобальт;
ü окись бериллия.
· эндогенные:
ü желчные кислоты;
ü эстрогены;
ü некоторые аминокслоты (тирозин, триптофан);
ü липопероксидные соединения.
Они образуются в организме в результате физико-химической модификации продуктов нормального обмена веществ.
Этапы химического канцерогенеза. Сами по себе потенциально канцерогенные вещества не вызывают опухолевого роста. Поэтому их называют проканцерогенами, или преканцерогенами. В организме они подвергаются физико-химическим превращениям, в результате которых становятся истинными, конечными канцерогенами.
Считают, что конечными канцерогенами являются:
· алкилирующие соединения;
· эпоксиды;
· диолэпоксиды;
· свободнорадикальные формы ряда веществ.
По-видимому они вызывают такие изменения в геноме нормальной клетки, которые ведут к ее трансформации в опухолевую.
Выделяют 2 взаимосвязанных этапа химического канцерогенеза:
1. инициации;
2. промоции.
Этап инициации. На данном этапе происходит взаимодействие конечного канцерогена с локусами ДНК, содержащими гены, контролирующие деление и созревание клетки (такие локусы еще называют протоонкогенами).
Возможны 2 варианта взаимодействия:
1. геномный механизм заключается в точковой мутации протоонкогена;
2. эпигеномный механизм характеризуется дерепрессией неактивного протоонкогена. Под действием химических канцерогенов протоонкоген превращается в онкоген, который и обеспечивает в последующем процесс опухолевой трансформации клетки. И хотя такая клетка еще не имеет опухолевого фенотипа (ее называют латентной опухолевой клеткой), процесс инициации уже не обратим.
Инициированная клетка становится _иммортализованной (бессмертной, от англ. immortality-вечность, бессмертие). Она лишается так называемого лимита Хайфлика: строго ограниченного числа делений. (в культуре клеток млекопитающих обычно около 50).
Этап промоции. Процесс промоции индуцируют различные канцерогенные агенты, а также клеточные факторы роста. На этапе промоции:
1. осуществляется экспрессия онкогена;
2. происходит неограниченная пролиферация клетки, ставшей генотипически и фенотипически опухолевой;
3. формируется новообразование.
Канцерогены биологической природы. К ним относят онкогенные (опухолеродные) вирусы. Роль ирусов в канцерогенезе привлекает внимание, с одной стороны, как самостоятельная проблема, а с другой стороны тем, что большое число клеточных протоонкогенов сходны с онкогенами ретровирусов.
Виды онкогенных вирусов:
1. ДНК-вирусы:
ü гены ДНК-онковирусов способны непосредственно внедряться в геном клетки-мишени. Участок ДНК-онковируса (собственно онкоген), интегрированный с клеточным геномом, может осуществить опухолевую трансформацию. клетки. Не исключают также, что один из генов может играть роль промотора клеточного протоонкогена;
ü к ДНК-содержащим онковирусам относят некоторые аденовирусы паповавирусы и герпесвирусы.
Примеры:
- вирус Этстайна-Барр (вызывающий лимфомы);
- вирусы гепатита В и С, способны вызвать рак печени.
2. РНК-содержащие вирусы:
РНК-содержащие вирусы - ретровирусы. Это означает, что интеграция вирусных РНК-генов в клеточный геном происходит не непосредственно, а после образования ДНК-копий. Такая ДНК-копия может интегрироваться в геном клетки, экспрессироваться и обусловить ее трансформацию в опухолевую.
Этапы вирусного канцерогенеза:
ü проникновение онкогена в клетку;
ü включение вирусного онкогена в геном клетки;
ü экспрессия онкогена;
ü превращение клетки в опухолевую;
ü образование опухолевого узла.
Физические канцерогенные факторы. К ним относятся,главным образом, радиационное и УФ-излучение.
Виды физических канцерогенных агентов:
ü радиоактивное излучение веществ, содержащих 32 P, 131 I, 90 Sr и др.;
ü рентгеновское излучение;
ü поток нейтронов;
ü альфа, бета и гамма-частицы;
ü ультрафиолет.
У лиц, хронически, периодически или однократно подвергавшихся воздействию указанных агентов, часто возникают различные злокачественные новообразования. Так, у врачей-рентгенологов нередки лейкозы (в 8-9 раз чаще, чем у других врачей). У пациентов, лечившихся препаратами, содержащими РВ, с более высокой частотой, чем в общей популяции, возникают новообразования (например, опухоли печени у пациентов, которым неоднократно вводили рентгеноконтрастное вещество торотраст). У людей, подвергшихся воздействию ИИ при нарушении техники безопасности или во время аварий на атомных реакторах, во время ядерных испытаний, а также при бомбардировке Хиросимы и Нагасаки, онкологическая заболеваемость намного выше, чем в общей популяции.
дЮРЮ ОСАКХЙНБЮМХЪ: 2014-10-30; оПНВХРЮМН: 314 | мЮПСЬЕМХЕ ЮБРНПЯЙНЦН ОПЮБЮ ЯРПЮМХЖШ | лШ ОНЛНФЕЛ Б МЮОХЯЮМХХ БЮЬЕИ ПЮАНРШ!
