Жирорастворимые витамины Витамины группы А 4 страница

Глава 11 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТИПОВЫХ НАРУШЕНИИ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

нетением ферментов ЦТК, Р-окисления жирных кислот, дыхательной цепи митохондрий. При ги­повитаминозе В₂ снижается детоксикационная активность оксидаз печени в отношении лекар­ственных препаратов.

Из пищевых продуктов богаты рибофлавином хлеб (из муки грубого помола), семена злаков, яйца, молоко, мясо, печень, свежие овощи и др. Суточная потребность в витамине В₂ составляет 1,7 - 3,0 мг.

Витамин РР

Недостаточность витамина РР (никотиновая кислота и никотинамид; ниацин; антипеллагри-ческий фактор) в организме может быть вызва­на его дефицитом в пище, особенно в сочетании с неполноценным белковым питанием и/или недостатком витамина В₆ (некоторое количество витамина РР синтезируется в организме челове­ка и животных из триптофана через кинуренин и хинолиновую кислоту при участии пиридок-сальфосфата), а также мальабсорбцией, алкого­лизмом, длительным приемом ряда лекарствен­ных препаратов (изониазид, цитостатики и др.). Синтез никотиновой кислоты из триптофана может быть нарушен при карциноидном синд­роме, что объясняется усилением превращения триптофана в гидроксииндолы.

Дефицит в организме ниацина в сочетании с недостаточностью витаминов А, В_х, В₂, С вызы­вает развитие пеллагры, наиболее характерны­ми признаками которой являются поражения кожи (дерматиты), пищеварительного тракта (диарея) и нарушения нервной деятельности (де-менция). Развитию клинической картины пел­лагры обычно предшествуют неспецифические симптомы гиповитаминоза: вялость, апатия, сла­бость в ногах, быстрая утомляемость, снижение аппетита, головокружение, раздражительность, бессонница, снижение сопротивляемости орга­низма инфекциям.

Ранними клиническими симптомами пеллаг­ры являются вызванная атрофией эпителия же­лудочно-кишечного тракта диарея, приводящая к обезвоживанию организма и нарушению вса­сывания ниацина и триптофана, воспаление и изъязвление слизистой оболочки толстой киш­ки и изменения в полости рта (С?\ ксиноподоб-ный язык со вздутиями и трещинами, стомати­ты, гингивиты). Повышенная чувствительность кожных покровов к ультрафиолетовой части

спектра, связанная со значительным усилением обмена порфиринов, которые обладают фотосен-сибилизирующими свойствами, приводит к по­явлению на коже открытых частей тела симмет­ричных красных пятен (пеллагрическая эрите­ма). В дальнейшем развиваются гиперпигмента­ция, гиперкератоз с отшелушиванием, трещи­нами, пиодермия (рис. 80). Со стороны сердеч­но-сосудистой системы отмечаются миокардио-дистрофия и гипотония. Нарушения липидного обмена проявляются гипохолестеринемией. Ги­бель нейронов и дегенерация проводящих путей приводят к глубоким нарушениям функций цен­тральной и периферической нервной системы, проявляющимся шумом и звоном в ушах, нару­шением вкуса, нервно-мышечными и головны­ми болями, болями в позвоночнике, конечнос­тях, ощущением онемения, парестезиями в фор­ме жжения, расстройствами брюшных кожных и сухожильных рефлексов, тяжелой адинами­ей, артикуляционными нарушениями речи, па­резами, мышечными атрофиями, нарушениями координации движений. Самое тяжелое в кли­нической картине пеллагры - нарушения пси­хики (психозы с дезориентацией, бред, галлю­цинации).

Классическим объектом для моделирования пеллагры в эксперименте являются собаки, у которых отсутствие никотиновой кислоты в пище приводит к болезни «черный язык».

Рис. 80. Пеллагрическая эритема лица. Гиперкера­тоз (по М.И. Смирнову, 1974)

Тяжелые последствия дефицита витамина РР

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

в организме в значительной степени объясняют­ся вхождением никотинамидных коферментов (НАД - никотинамидадениндинуклеотид и НАДФ - никотинамидадениндинуклеотидфосфат) в со­став большого числа ферментов (малатдегидро-геназа, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа, глута-матдегядрогеназа и др.). действующих на раз­личных этапах окисления и синтеза углеводов, аминокислот, липидов и др. При участии нико­тинамидных коферментов специфические дегид-рогеназы катализируют обратимые реакции де­гидрирования спиртов, оксикислот и некоторых аминокислот в соответствующие альдегиды, ке-тоны и кетокислоты. В процессе биологического окисления НАД выполняет роль промежуточно­го переносчика электронов и протонов между окисляемым субстратом и флавиновыми фермен­тами.

Недостаток витамина РР приводит к наруше­нию биосинтеза стероидных гормонов, оказыва­ющих разностороннее влияние на обмен веществ в различных тканях. У ниациндефицитных крыс возможно переключение окислительной ветви пентозофосфатного пути на неокислительную. Высказывается мнение, что РР-недостаточность нарушает биосинтез белка, а еще раньше - био­синтез нуклеиновых кислот, при этом гибель клеток, особенно высокоаэробных, не уравнове­шивается их пролиферацией.

Существенный недостаток никотиновой кис­лоты может наблюдаться при врожденных на­рушениях ее биосинтеза из триптофана вслед­ствие дефекта пиридоксальзависимого фермен­та кинурениназы (наследственная ксантурену-рия - синдром Кнаппа - Комровера). К редким наследственным нарушениям, ведущим к раз­витию пеллагроподобных симптомов, относится болезнь Хартнупа - нарушение реабсорбции в почках группы монокарбоновых моноаминокис­лот, в число которых входит и триптофан, соче­тающееся с дефектом всасывания триптофана в тонком кишечнике.

Высокие дозы никотиновой кислоты, имею­щие гистаминлиберирующий эффект, при при­еме внутрь или инъекциях вызывают расшире­ние кровеносных сосудов, гиперемию кожи; мо­гут появляться зуд, сыпь, возможны диспепсия, гипотония, нарушения функций печени, сниже­ние толерантности к глюкозе. Встречается ин­дивидуальная чувствительность к никотиновой кислоте.

Для человека основными источниками нико-

тиновой кислоты и ее амида являются рис, хлеб, картофель, мясо, печень, почки, морковь и дру­гие продукты. В молоке и яйцах витамин РР почти не содержится, хотя эти продукты обла­дают антипеллагрическим действием за счет высокого содержания триптофана, из которого в организме человека может синтезироваться ни­котиновая кислота. Суточная потребность в ви­тамине РР составляет 14 - 25 мг.

Витамин В₆

Витамин В_с (пиридоксин, антидерматитный витамин) синтезируется микрофлорой кишечни­ка в количествах, частично покрывающих по­требности организма. Гиповитаминоз В_е может развиваться при нарушении всасывания вита­мина в кишечнике, повышенном его распаде (на­пример, при алкоголизме), при повышенном катаболизме белка (стресс, лихорадка, гиперти-реоз), при применении ряда лекарственных пре­паратов (изониазид, фтивазид, L-ДОФА и др.). Признаком авитаминоза В₆у человека является развитие сухого себорейного пеллагроподобного дерматита (шелушение, эритема, гиперпигмен­тация), хейлоза, стоматита и глоссита, что мо­жет быть отчасти связано с вторично развиваю­щейся (из-за нарушения обмена триптофана) недостаточностью никотиновой кислоты. При дефиците витамина В₆ развивается гипохромная микроцитарная анемия и появляются судороги. При недостаточном содержании пиридоксина в искусственной пище у грудных детей возника­ют дерматиты и поражения нервной системы, в том числе эпилептиформные судороги. Патоге­нез судорог, гипервозбудимости и повышенной чувствительности к шуму у новорожденных де­тей и некоторых животных (например, крыс) связан со снижением скорости образования в нервной ткани у-аминомасляной кислоты (тор­мозного медиатора нервной системы) из глута-мата в реакции, катализируемой глутаматдекар-боксилазой, в состав которой входит кофермент-ная форма витамина В₆ - пиридоксальфосфат. Ви­тамин В₆ участвует также в метаболизме трип­тофана, при нарушении которого образуются со­единения типа ксантуреновой кислоты, способ­ные препятствовать инсулиногенезу, вызывая диабетоподобные состояния.

Проявления авитаминоза у крыс (весьма чув­ствительных к недостатку пиридоксина) выра­жаются в специфическом дерматите с преиму-

Глава 11 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТИПОВЫХ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

щественным поражением кожи лапок, носа, ушей и хвоста (акродиния), выпадении шерсти на пораженных участках, шелушении кожи, в дальнейшем - изъязвлении кожи конечностей и гангрене. При авитаминозе В₆ у крыс, собак, свиней, кур отмечаются гипохромная анемия, эпилептиформные припадки, дегенеративные изменения в ЦНС.

Пиридоксальфосфат является необходимым кофактором пиридоксалевых ферментов, катали­зирующих ключевые реакции азотистого обме­на (аминотрансфераз, осуществляющих обрати­мый перенос аминогруппы от аминокислот на кетокислоты, и декарбоксилаз аминокислот, ка­тализирующих необратимое отщепление СО₂ от аминокислот с образованием биогенных аминов).

Недостаток витамина В₍, сопровождается на­рушениями белкового обмена (отрицательный азотистый баланс), от которых особенно страда­ют быстро пролиферирующие ткани. Развивают­ся гипераминоацидемия и гипераминоацидурия. Нарушение биосинтеза гема гемоглобина на эта­пе синтеза 5-аминолевулиновой кислоты наряду с нарушением синтеза белка является метаболи­ческой причиной развития анемии при В₆-ави-таминозе.

Большая численность пиридоксальзависимых ферментов объясняет существование широкого спектра энзимопатий: врожденной гомоцистину-рии, связанной с дефектом цистатионинсинта-зы, врожденной цистатионинурии, обусловлен­ной нарушением активности цистатионазы, на­следственной ксантуренурии (синдром Кнаппа -Комровера), связанной с дефектом кинуренина-зы и пиридоксинзависимого судорожного синд­рома, в патогенезе которого существенную роль может играть снижение активности глутаматде-карбоксилазы.

В больших суточных дозах (250-500 мг) ви­тамин В₆ может вызвать кожные высыпания, головокружение и судороги, что вынуждает пре­рывать лечение. Развитие сенсорной нейропатии и нарушений вибрационной чувствительности возможно при парентеральном введении свыше 2 г пиридоксина в сутки. Длительное введение лечебных доз витамина может угнетать проти-восвертывающую систему крови.

Витамин В_с содержится в дрожжах, хлебе, горохе, фасоли, картофеле, мясе, печени, поч­ках. Наиболее высока концентрация витамина в зародышевой части семян и зерен злаков. Су­точная потребность установлена ориентировоч-

но (2 - 4 мг в сутки). Она увеличивается при потреблении с пищей большого количества бел­ка, физической нагрузке, охлаждении, облуче­нии, беременности, при применении сульфани­ламидов и антибиотиков, угнетающих микрофло­ру кишечника, а также с возрастом.

Витамин В₁₂

Гипо- и авитаминоз В₁₂ у человека может развиваться вследствие недостаточности витами­на В₁₂ (кобаламин, антианемический фактор) в пище (строгое вегетарианство), отсутствия или недостаточности вырабатывающегося в обкладоч-ных клетках слизистой желудка антианемичес­кого фактора Касла, образующего с витамином комплекс, который способен всасываться в ки­шечнике при взаимодействии с рецептором, а также вследствие расстройства всасывания ви­тамина В₁₂ в кишечнике (энтериты, в том числе спру, резекции кишечника) и абсорбции вита­мина кишечными паразитами (широкий лентец, анкилостома). Причинами гастрогенного авита­миноза могут быть болезнь Аддисона - Бирме-ра - злокачественное аутоиммунное заболевание, вызванное образованием аутоантител к внутрен­нему фактору Касла, а также тотальная (субто­тальная) резекция желудка, рак желудка.

Недостаточность витамина В_]2 в организме приводит к развитию злокачественной гипер-хромной макроцитарной мегалобластической ане­мии, лейкопении, нейтропении и тромбоцитопе-нии, нарушениям со стороны желудочно-кишеч­ного тракта (атрофический процесс слизистой), а также дегенерации задних и боковых столбов спинного мозга (фуникулярный миелоз), прояв­ляющейся парестезиями, судорогами, наруше­ниями кожной и вибрационной чувствительнос­ти, ахилловых и коленных рефлексов.

Известно, что витамин В_п является одним из важнейших факторов нормального кроветворе­ния, обеспечивающих необходимое равновесие процессов пролиферации и дифференцировки клеток крови в физиологических условиях. Ви­тамин В₁₂, будучи синергистом фолиевой кисло­ты, играет важную роль в синтезе нуклеиновых кислот и белков. Дефицит витамина В₁₂ нару­шает деметилирование 1Ч^:]-метилтетрагидрофоли-евой кислоты, что затрудняет использование в клетках тетрагидрофолиевой кислоты, необходи­мой для синтеза пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов, в первую очередь в быстро пролифе-

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

рирующих тканях (костный мозг, эпителий же­лудочно-кишечного тракта). Наряду с этим не­достаток витамина В_Г) приводит к нарушению превращения метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА, в связи с чем накапливается избыток ме-тилмалоновой и пропионовой кислот, которые, превращаясь в жирные кислоты с нечетным чис­лом углеродных атомов в скелете, включаются в липиды нейронов, вызывая демиелинизацию нервных волокон и жировую дистрофию нервных клеток.

К врожденным нарушениям обмена витами­на В₎₉ у человека, проявляющимся мегалоблас-тической анемией, относятся: дефект образова­ния внутреннего фактора Касла; болезнь Имерс-лунда - Грэсбека (нарушение всасывания вита­мина В₁₂, связанное с дефектом рецепторов в ки­шечнике); дефект транскобаламина II (наруше­ние его образования и транспорта витамина В,,), для которого характерны также неврологичес­кие расстройства, задержка роста, диарея, неук­ротимая рвота. Врожденный дефект транскоба­ламина I (нарушение его образования) не сопро­вождается клинической симптоматикой. Извес­тен ряд генетических нарушений, затрагиваю­щих синтез ферментов, в состав которых входят кобамидные коферменты, а также энзимов, при­нимающих участие в образовании метил- и де-зоксиаденозилкобаламина. Дефицит тетрагид-роптероилглутаматметилтрансферазы проявляет­ся снижением иммунитета, отставанием в росте и умственном развитии, анемией, а также повы­шенным выделением с мочой гомоцистеина и цистатионина. Дефекты синтеза метилмалонил-КоА-мутазы и дезоксиаденозилкобаламинтранс-феразы приводят к повышению содержания в крови и моче метилмал'оновой кислоты и ацидо-зу-

Избыточное количество В₁₂ нетоксично, но встречается индивидуальная чувствительность к витамину и в редких случаях - плохая перено­симость.

Для человека основными источниками вита­мина В₁₂ являются мясо, говяжья печень, поч­ки, рыба, молоко, яйца. Суточная потребность в витамине В₁₂ составляет 2-3 мкг.

Фолиевая кислота

При недостаточности фолиевой кислоты (ви­тамин В_с, B_(J, фолацин, антианемический фак­тор) у экспериментальных животных отмечают-

ся снижение аппетита, задержка роста, гемор­рагические гастроэнтериты, жировая инфильт­рация печени, дерматиты, спинномозговые па­раличи, макроцитарная анемия, лейкопения, тромбоцитопения.

Дефицит фолиевой кислоты в организме че­ловека, вызываемый подавлением лекарственны­ми препаратами (сульфаниламиды) синтеза фо-лацина из парааминобензойной кислоты микро­флорой кишечника или нарушением всасывания витамина (при спру, алкоголизме, приеме бар­битуратов), сопровождается развитием гипер-хромной макроцитарной мегалобластической ане­мии, при которой количество эритроцитов умень­шается в значительно большей степени, чем ко­личество гемоглобина. В тяжелых случаях ави­таминоза отмечаются тромбоцитопения и лейко­пения. Мегалобластическая анемия обычно бы­вает обусловлена недостаточностью фолатов или витамина В₁₂ или того и другого вместе. Наряду с нарушениями кроветворения развиваются хей-лоз, глоссит, эзофагит, атрофический или эро­зивный гастрит, энтерит, ахлоргидрия, диарея, стеаторея.

Коферментные функции тетрагидрофолиевой кислоты (биологически активной формы фолие­вой кислоты) непосредственно связаны с пере­носом одноуглеродных групп (формильная, ме-тильная, метиленовая, метенильная, оксиметиль-ная, формиминовая). Путем включения фолие-вых коферментов в обмен одноуглеродных со­единений осуществляется их участие в биосин­тезе предшественников нуклеиновых кислот -пуриновых и пиримидиновых оснований, а так­же в обмене ряда аминокислот: серина, глици­на, гистидина, метионина, триптофана и др. При недостатке фолиевой кислоты биосинтез белков может быть лимитирован недостатком метиони­на и серина, синтез ДНК тормозится дефицитом тимидиловых нуклеотидов (дезоксиуридиловая кислота не превращается в тимидиловую) и пу­риновых оснований, что приводит к нарушени­ям клеточного цикла быстро пролиферирующих эпителиальных и гемопоэтических клеток и оп­ределяет клинику фолатдефицитных состояний.

Известен наследственный дефект НАДФН-зависимой дигидрофолатредуктазы, вызываю­щий нарушение обмена фолиевой кислоты и приводящий к развитию мегалобластической анемии.