Гормональная регуляция гликогенолиза

Таблица 36

Гормон	Место образования	Инициатор	Эффект на гликогенолиз
Глюкагон	а-клетки поджелудочной	Гипогликемия	Быстрая активация
	железы
Адреналин	Мозговой слой	Стресс,	Быстрая активация
	надпочечника	гипогликемия
Кортизол	Кора надпочечников	Стресс	Длительная активация
Инсулин	(]-клетки поджелудочной	Гипергликемия	Подавление
	железы

патиты, отравление фосфором, четыреххлорис-тым углеродом и др.); гипоксии, когда дефицит кислорода неизбежно приводит к существенно­му снижению эффективности образования АТФ, необходимого для синтетических процессов; сни­жении тонуса парасимпатической нервной сис­темы; гиповитаминозах В₁ и С; эндокринных заболеваниях - сахарном диабете, тиреотоксико­зе, недостаточности надпочечников (болезнь Ад-дисона).

Усиление распада гликогена. Усиление гли­когенолиза в печени происходит при возбужде­нии центральной нервной системы. Нервные импульсы проводятся симпатической нервной

Синтез
гликогена	4	Фосфорилаза
"Вертящий"
фермент jm ^^rV	Мышцы - V тип,
IV тип			печень - VI тип
Г-1	^ i Фосфо- v	^-стооооЛ### + Трансглюкозилазс
	глюкомутаза^		!Птип
Г-6- i	ф (Ядро)—•ч Г-6-Фаза L 1 1	Глюкозидаза
Л4 | I тип |		II тип
Глюкоза ^
j Кровь |

Рис. 82. Дефекты ферментов метаболизма гликоге­на, приводящие к гликогенозам разного типа

системой к депо гликогена и активируют про­цесс его распада, обеспечивая поступление глю­козы в кровь. Усиление гликогенолиза наблю­дается также при повышении продукции гормо­нов - стимуляторов гликогенолиза (адреналина, глюкагона, тироксина и соматотропного гормо­на) и при интенсивной мышечной работе, что обусловливается увеличением потребления глю­козы мышцами. Кроме того, распад гликогена повышается при шоке, лихорадке, эмоциональ­ных нагрузках.

При недостаточности гликогена (вследствие снижения синтеза или уменьшения его распада) тканевая энергетика переходит на использоване в качестве субстратов для окисления жиров и белков. В результате этого происходит избыточ­ное образование кетоновых тел и развивается интоксикация. Использование клеткой белков как источника энергии обусловливает наруше­ния различных ферментативных и пластических процессов.

Гликогенозы. Так называются болезни пато­логического депонирования гликогена. Это груп­па наследственных патологий, при которых вследствие генетически обусловленных дефектов некоторых ферментов метаболизма гликогена происходит его избыточное накопление в различ­ных органах, прежде всего в печени и скелет­ных мышцах. При некоторых типах гликогено-зов синтезируется гликоген с нарушенной струк­турой (рис. 82).

В настоящее время известны 12 типов гли-когенозов. Наиболее часто встречаются следую­щие:

1. Гликогеноз I типа, или болезнь Гирке (Крефельда - Гирке), или гепатонефромегаль-ный. Впервые описан в 1929 г. Этот тип глико-геноза встречается наиболее часто. В основе дан­ной патологии лежит наследственный дефицит фермента глюкозо-6-фосфатазы в печени и поч-

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

ках. Под действием этого фермента происходит дефосфорилирование глюкозо-6-фосфата, что обеспечивает трансмембранный переход свобод­ной глюкозы из гепатоцитов и клеток почек в кровь (рис. 82). Дефицит фермента вызывает на­копление избытка гликогена в клетках печени и почек. Структура гликогена при этом не нару­шается. У больных увеличен живот за счет су­щественного увеличения размеров печени (гепа-томегалия). Содержание гликогена в печени до­стигает 10-15% от массы органа (вместо 3-5% в норме). В связи с дефектом фермента поступле­ние в кровь глюкозы значительно сокращается, что обусловливает тяжелую гипогликемию, яв­ляющуюся причиной приступов судорог. Дефи­цит глюкозы в крови приводит к торможению выделения инсулина из поджелудочной желе­зы, что стимулирует липолиз в жировой ткани. Формируется характерная для данного типа гли-когеноза гиперлипидемия. Интенсификация ме­таболизма липидов приводит к накоплению в крови молочной кислоты и гидроксибутирата (кетоз). Дефицит инсулина также приводит к снижению интенсивности синтеза белка (нару­шается транспорт аминокислот). Пациенты, стра­дающие этим типом гликогеноза, как правило, рано умирают от интеркуррентных заболеваний или от ацидотической комы.

2. Гликогеноз II типа, или болезнь Помпе.
Развивается при наследственном дефекте фер­
мента а-1,4-глюкозидазы, локализованного в ли-
зосомах. Фермент катализирует расщепление
гликогена, а освобождаемая глюкоза выходит из
лизосом в цитоплазму и становится составной
частью пула глюкозы клетки. Дефект фермента
приводит к генерализованному накоплению гли­
когена с нормальной структурой в печени, селе­
зенке, почках, скелетных и сердечной мышцах,
нервной ткани, лейкоцитах и эритроцитах. Кли­
нические симптомы заболевания проявляются
уже на 2-6-м мес жизни. Наиболее тяжелые на­
рушения развиваются в мышечной ткани: гипо­
тония скелетных мышц и увеличение размеров
сердца (кардиомегалия), что ведет к тяжелой
кардиореспираторной недостаточности. Она яв­
ляется главной причиной летального исхода в
возрасте до 2 лет.

3. Гликогеноз III типа, или болезнь Кори
(Кори и Форбса). Заболевание возникает по при­
чине наследственного дефекта фермента амило-
1,6-глюкозидазы мышц, печени и миокарда (рис.

82) Молекула полимера при данном типе глико­геноза имеет патологическую структуру, для ко­торой характерны многочисленные, но укорочен­ные боковые ветви. Такой гликоген в избытке накапливается преимущественно в печени, мы­шечной ткани, эритроцитах и зернистых лейко­цитах. Затрудненный гидролиз гликогена с из­мененной структурой приводит к гипогликемии. Имеет место гиперлипидемия, развивающаяся по механизму, аналогичному для гликогеноза I типа, но в более мягкой форме. Угрозы для жиз­ни не представляет. Специфическим диагности­ческим признаком гликогеноза III типа являет­ся повышенный уровень гликогена в зернистых лейкоцитах.

4. Гликогеноз IV типа, или болезнь Андер­сена. В основе заболевания лежит наследствен­ный дефицит фермента a-D-1,4 глюкан 6-а-глю-козилтрансферазы, который обеспечивает ветв­ление в молекуле гликогена. Недостаточность фермента обусловливает накопление преимуще­ственно в печени, мышцах и лейкоцитах глико­гена, молекулы которого имеют аномально длин­ные цепи с очень малым количеством боковых ответвлений, делающим ее структуру похожей на таковую у крахмала. Для клинической кар­тины данного заболевания характерны: выражен­ная гипогликемия, гепатомегалия, прогрессиру­ющий цирроз печени с летальным исходом вслед­ствие печеночной недостаточности в возрасте до 2 лет.

Помимо приведенных выше типов, описаны более редкие, а также смешанные гликогенозы: V тип, или болезнь Мак-Ардля (Мак-Ардля -Шмида - Пирсона); VI тип, или болезнь Герса; VII тип, или болезнь Таруи; VIII тип, или бо­лезнь Ходжина, и другие.

11.4.3. Нарушения промежуточного обмена углеводов

Причинами нарушения промежуточного об­мена углеводов могут быть:

1. Гипоксия. Вызывается недостаточностью кровообращения, дыхания и др. Развивающий­ся дефицит кислорода переключает клеточный метаболизм с аэробного на анаэробный тип, при котором основным источником энергии становит­ся анаэробный гликолиз. При распаде глюкозы в этих условиях образуется избыток молочной и пировиноградной кислот. Молочная кислота в

Глава 11 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТИПОВЫХ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

тканях способствует усилению диссоциации ок-сигемоглобина и расширению коронарных сосу­дов, компенсируя, таким образом, явления ги­поксии. В норме молочная кислота из тканей, где идет гликолиз (например, из мышц), посту­пает с кровью в печень (цикл Кори), где превра­щается при участии фермента лактатдегидроге-назы в пируват. Пируват в печени частично окис­ляется, а частично превращается в глюкозу (глю-конеогенез). Таким образом лактат возвращает­ся в метаболический фонд углеводов. Длитель­ное существование избытка молочной кислоты в тканях приводит к дефициту субстрата окис­ления - глюкозы, что вызывает дальнейшее сни­жение эффективности синтеза АТФ. Дефицит макроэргов лежит в основе нарушения трансмем­бранного переноса ионов и повышения проница­емости мембран. В конечном итоге это приводит к значительным структурно-функциональным повреждениям в тканях, вплоть до гибели кле­ток.

2. Нарушения функций печени. В гепатоци-
тах часть молочной кислоты в норме ресинтези-
руется в глюкозу и гликоген. При поражении
печени этот процесс нарушается, молочная кис­
лота выходит в кровь, развивается ацидоз.

3. Гиповитаминоз В_г Витамин В_: (тиамин) в
результате процесса фосфорилирования превра­
щается в кокарбоксилазу - простетическую груп­
пу ряда ферментов углеводного обмена. При не­
достаточности витамина B_t возникает дефицит
кокарбоксилазы, что приводит к подавлению
синтеза ацетил-КоА из пировиноградной кисло­
ты. Последняя накапливается и частично пере­
ходит в молочную кислоту, содержание которой
в связи с этим возрастает. Торможение окисле­
ния пировиноградной кислоты снижает синтез
ацетилхолина, что вызывает нарушение переда­
чи нервных импульсов. При возрастании кон­
центрации пировиноградной кислоты в 2-3 раза
по сравнению с нормой возникают нарушения
чувствительности, невриты, параличи и др. Ги­
повитаминоз Bj приводит также к нарушению
работы пентозофосфатного пути окисления вслед­
ствие понижения активности фермента транске-
толазы.

11.4.4. Гипергликемические состояния

Уровень глюкозы в крови является важней­шим фактором гомеостаза. Он поддерживается

на определенном уровне функцией кишечника, печени, почек, поджелудочной железы, надпо­чечников, жировой ткани и других органов (рис. 83).

Выделяют несколько типов регуляции угле­водного обмена: субстратную, нервную, почеч­ную, гормональную.

Субстратная регуляция. Основным фактором, определяющим метаболизм глюкозы, является уровень гликемии. Пограничная концентрация глюкозы, при которой продукция ее в печени равна потреблению периферическими тканями, составляет 5,5-5,8 ммоль/л. При уровне, мень­шем этого, печень поставляет глюкозу в кровь; при большем уровне, наоборот, доминирует син­тез гликогена в печени и мышцах.

Нервная регуляция. Возбуждение симпати­ческих нервных волокон приводит к освобожде­нию адреналина из надпочечников, который сти­мулирует расщепление гликогена в процессе гли-когенолиза. Поэтому при раздражении симпа­тической нервной системы наблюдается гипер-гликемический эффект. Наоборот, раздражение парасимпатических нервных волокон сопровож­дается усилением выделения инсулина подже­лудочной железой, поступлением глюкозы в клетку и гипогликемическим эффектом.

Почечная регуляция.В клубочках почек глю­коза фильтруется, затем в проксимальных ка­нальцах реабсорбируется энергозависимым ме­ханизмом. Величина канальцевой реабсорбции относительно постоянна, с возрастом имеется тенденция к снижению. При превышении в сы­воротке уровня 8,8 - 9,9 ммоль/л глюкоза выде­ляется с мочой. Показатель гликемии, при ко­тором появляется глюкозурия, называется по­чечным порогом. На выделение глюкозы с мо­чой влияет скорость клубочковой фильтрации, которая в норме составляет примерно 130 мл/мин. При снижении фильтрации при почеч­ной недостаточности или уменьшении кровоснаб­жения почек глюкоза будет отсутствовать в моче даже при гликемии, значительно превышающей почечный порог, так как фильтруется меньше глюкозы и вся она успевает реабсорбироваться в проксимальных канальцах почек. В случае не-фропатий с нарушением реабсорбции глюкоза может появиться в моче даже при нормоглике-мии. Поэтому по уровню глюкозы в моче нельзя ставить диагноз сахарный диабет.

Гормональная регуляция.На уровень глюко­зы в крови влияет широкий спектр гормонов,

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

при этом практически только инсулин вызыва­ет гипогликемический эффект. Контринсуляр-ным действием с повышением уровня глюкозы крови обладают глюкагон, адреналин, глюкокор-тикоиды, СТГ, АКТГ, ТТГ. Эффекты инсулина и контринсулярных гормонов в норме контроли­руют достаточно стабильный уровень глюкозы в крови. При низкой концентрации инсулина, в частности при голодании, усиливаются гипер-гликемические эффекты других гормонов, таких как гормон роста, глюкокортикоиды, адреналин и глюкагон. Это происходит даже в том случае, если концентрация этих гормонов в системе цир­куляции не увеличивается. В табл. 37 представ­лены основные эффекты гормонов на метаболизм глюкозы.

Физиологически в регуляции обмена глюко­зы наиболее важны два гормона - инсулин и глю­кагон.

Инсулин - полипептид, состоит из двух це­пей: А-цепь содержит 21 аминокислоту, В-цепь - 30 аминокислот. Цепи соединены между собой 2 дисульфидными мостиками. Инсулин схож у разных видов млекопитающих: так, А-цепь иден-

тична у человека, свиньи, собаки, кашалота; В-цепь идентична у быка, свиньи и козы. Фак­тически инсулин человека и свиньи отличаются только тем, что на карбоксильном конце В-цепи у свиньи находится аминокислота аланин, а у человека треонин. Поэтому коммерческий «че­ловеческий инсулин» производится путем заме­ны аланина на треонин в инсулине свиньи.

Инсулин синтезируется в виде неактивной полипептидной цепи проинсулина, таким он со­храняется в гранулах Р-клеток островков Лан-герганса поджелудочной железы. Активация проинсулина заключается в частичном протео-лизе пептида по Arg31 и Arg63 (рис. 84). В ре­зультате в эквимолярном количестве образуют­ся инсулин и С-пептид (connecting peptide).

Инсулин в крови находится в свободном и связанном с белками состоянии. Деградация инсулина происходит в печени (до 80%), поч­ках и жировой ткани. С-пептид также подверга­ется деградации в печени, но значительно мед­леннее. Базальная концентрация инсулина, оп­ределяемая радиоиммунологически, составляет у здоровых 15-20 мкЕд/мл. После пероральной

Мышцы

Мозг

Кишечник

Г-6-Ф Гликоген Триозо-Ф

Жирные к-ты + Глицерол-Ф

Жирные к-ты + Глицерол-Ф

Жировая ткань

Рис. 83. Метаболизм глюкозы

после еды. Всосавшаяся в кишечнике глюкоза поступает в печень. Печень поддерживает постоянную доставку энергети­ческих субстратов для других

органов, в частности мозга. Поступление глюкозы в печень и мозг не зависит от инсулина, в мышцы и жировую ткань -инсулинзависимое. Во всех клетках первый этап метаболиз­ма глюкозы - образование глюкозо-б-фосфата. В печени инсулин стимулирует фермент глюкокиназу, переводя Г-6-Ф в гликоген, избыток Г-6-Ф пере­водится в жирные кислоты с последующим образованием триглицеридов, которые осво­бождаются из печени в виде липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). В мышцах

глюкоза запасается в виде гликогена, в жировой ткани переходит в триглицериды, в мозговой ткани глюкоза исполь­зуется как энергетический субстрат

Глава 11 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТИПОВЫХ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ