R-N-CHj-Ob-Cl

3)эпоксиды:

R - СН - СН₂

Ко второй группе кожно-резорбтивных ядов относятся так называемые тиоловые яды. Это такие вещества, которые избирательно алкилируют только гиоловые группы метаболитов тканей. Подобные свойства проявляют соединения трехвалентного мышьяка, и ряд металлоорганических соединений.

Существует три теории механизма, действия, которые необходимо рас­сматривать в совокупности.

Первая. Механизм действия ипритов основан на вытеснении молекулой яда водородных групп у атома азота азотистых оснований нуклеопротеидов (нук-леотическое действие).

Как известно, дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) представляет собой цепь дезоксирибонуклеотидов, которые в свою очередь, состоят из пентозного сахара, остатка фосфорной кислоты и азотистого основания. Согласно многочис­ленным исследованиям, наибольший интерес представляет реакция ипритов с азотистыми основаниями ДНК (аденин-тимин, гуанин-цитозин). Алкилирующие вещества охотнее всего вступают в реакцию с гуанином. Алкилирование гуанина приводит к появлению неустойчивого четвертичного азота. В результате сахарно-фосфорно-азотистый каркас ДНК распадается, что приводит к деполимеризации нуклеопротеидов.

Вторая. Механизм действия основан на внутриклеточной активизации мо­лекулы иприта с образованием в клетке ониевых соединений и в последующем активных радикалов (лучеподобное действие) [Родневич].

При исследовании гидролиза иприта было показано, что в начале гидроли­за образуются так называемые ониевые соединения (ониевые ионы). Сернистый иприт при гидролизе образует сульфониевые ионы, а азотистый иприт этилени-мониевые ионы. Эти ионы обладают большой реакционной способностью, благо­даря чему их сравнивают с продуктами радиолиза воды. Ониевые ионы могут вступать во взаимодействие с азотом пуринового ядра аденина и гуанина, входя­щих в структуру нуклеиновых кислот, и алкилировать их и даже "сшивать" цепи нуклеиновых кислот. В результате этого взаимодействия весьма существенно расстраивается функционирование нуклеиновых кислот, что приводит к наруше­нию синтеза белка, и к подавлению регенерации тканей. Следствием поврежде­ния ДНК является нарушение хромосомного аппарата, и изменение наследствен­ных признаков.

Кроме того, ониевые кислоты могут вызывать появление ионов Н, ОН, НО², которые также весьма реакционноспособны и оказывают действие на клетки тканей, которое напоминает повреждающее действие ионизирующих излучений.

Однако между действием ипритов и проникающей радиацией имеются я существенные отличия. Р.К. Лякявичус (1967) приводит данные, показывающие, что ядра клеток более чувствительны к иприту, чем к проникающей радиации.

При воздействии проникающей радиации на ядра клеток наблюдаются и хромосомные, и хроматидные аберрации. При действии ипритов наблюдаются только хроматидные аберрации. Цитогенетические эффекты ипритов наблюдают­ся не ранее, чем через 8 часов, а при облучении они обнаруживаются почти сразу. Кислород не отягощает интоксикации алкилирующими соединениями, а при воз-

действии ионизирующего излучения количество аберраций в присутствии кисло­рода возрастает.

Третья. Теория мостиковых связей (аллергогенное действие). Механизм действия основан на блокировании полипептидной цепи ипритным "замком".

Иприты с двумя или тремя хлорэтильными радикалами более активны, чем с одним хлорэтильным радикалом. Следовательно, бифункциональные иприты взаимодействуют с метаболитом двумя концами своей молекулы, как бы сшивая метаболит, как бы запирая на "замок", образуя мостиковую связь в полипептид­ном стержне или в нуклеотиде. Имеет место полимеризация ипритных молекул после соединения их с белками. Понятно, что такие белки будут лишены своих реакционных способностей и, по-видимому, они-то и становятся аутоантигеиами, определяя некоторые аллергические эффекты ипритов.

Варианты повреждения ДНК ипритом

1. Отщепление азотистых оснований.

2. Взаимодействие с остатком фосфорной кислоты.

3. Разрыв цепи ДНК.

4. Взаимодействие с азотистыми основаниями.

5. Сшивание 2-х спиральной цепи ДНК.

6. Ошибка спаривания азотистых оснований.

Действие ипритов на ДНК ведет к токсигенетическим нарушениям, что проявляется:

1. нарушение митозов (цитостатическое действие);

2. нарушение синтеза белков и ферментов;

3. злокачественным повреждением клеток (бластомогенное действие);

4. нарушение развития эмбрионов и плода (тератогенное действие);

5. нарушением иммунитета;

6. нарушением генетических признаков клеток (мутагенное действие).

Особенности механизма действия алкилирующих ядовс избирательным действием (люизит)

В лабораториях Питерса (Англия) и А.И. Черкеса (Киев) было показано, что соединения с трехвалентным мышьяком охотно вступают в реакцию со сво­бодными аминокислотами, имеющими сульфгидрильные группы (цистеин):

Проникая в ткани, люизит повреждает те ферментные системы, которые богаты тиоловыми группами. Наиболее ранимой оказалась пируватоксидазная система, в которую входит липоевая кислота, имеющая две тиоловые группы.

По мнению Питерса (1963). А. И. Черкеса (1964), дигидролипоевая кисло­та, является первичным объектом воздействия группы тиоловых ядов. Гидролазы (в том числе и холинэстеразы), оксидазы (пируватоксидазная система) и дегидро-геназы, ряд ферментов АТФ, наконец, холинорецепторы содержат тиоловые группы и могут повреждаться при проникновении в ткани люизита.

Кроме того, при действии тиоловых ядов отмечается отсутствие лучепо-добного действия.