Скринінг-програми з виявлення спадкових хвороб обміну речовин

Масове дослідження немовлят на спадкові хвороби обміну (СХО) речовин, поряд із пренатальною діагностикою і медико-генетичним консультуванням, є основою профілактики спадкових хвороб у популяціях. За визначенням – "скринінг" (просіювання) означає можливе виявлення недіагностованої раніше хвороби за допомогою тестів, обстежень чи інших процедур, що дають швидку відповідь. Основна мета первинної діагностики СХО полягає в тому, щоб виявити здорових і відібрати осіб для наступного уточнення діагнозу. Програми первинної біохімічної діагностики спадкових хвороб можуть бути масовими і селективними. Масове дослідження належить до числа принципових нововведень практики світової охорони здоров’я і характеризується наступними властивостями:

1. Бездобірний підхід до обстеження.

2. Профілактичний характер обстеження.

3. Масовий характер обстеження.

4. Двоетапний характер обстеження: скринінг не дає можливості для встановлення остаточного діагнозу, а лише виявляє можливих хворих, які повинні бути обстежені повторно і в яких необхідно підтвердити діагноз.

Таким чином, скринінг – це обстеження контингентів з метою поділу їх на групи з високою і низькою вірогідністю захворювання.

Спадкові хвороби обміну речовин, які включаються в скринінгові програми, відбираються за наступними критеріями:

1. Захворювання, що призводять до істотного зниження праце- і життє-здатності без своєчасного виявлення і лікування.

2. Захворювання, досить розповсюджені в популяції (частота не менше 1:50000-200000 немовлят).

3. Захворювання, що піддаються лікуванню з досягненням принципового ефекту для хворого і для яких розроблені ефективні методи профілактики.

4. Захворювання, для яких розроблений адекватний просіюючий тест.

Цим критеріям у європейських популяціях відповідають фенілкетонурія, гіпотиреоз, менш точно – адреногенітальний синдром (природжена адренальна гіперплазія) і галактоземія.

Масовий скринінг передбачає обстеження всіх немовлят за допомогою прос­тих діагностичних тестів. Селективний скринінг проводиться, як правило, серед спеціальних контингентів розумово відсталих, дітей з порушенням зору, слуху, мови, опорно-рухового апарату, а також із групою ризику за СХО, виявленої при масовому скринінгу. Селективні діагностичні програми передбачають перевірку біохімічних аномалій обміну (сеча, кров) у пацієнтів, в яких підозрюються генні спадкові хвороби. У селективних програмах можуть використовуватися прості якісні реакції (наприк­лад, тест із хлоридом заліза для виявлення фенілкетонурії або динітрофенілгідра­зином для виявлення кетокислот) чи більш точні методи, що дозволяють виявити великі групи відхилень. Наприклад, за допомогою тонкошарової хроматографії сечі і крові можна діагностувати спадкові порушення обміну амінокислот, олігосахаридів і глікозаміногліканів (мукополісахаридів). Газова хроматографія застосовується для виявлення спадкових хвороб обміну органічних кислот. За допомогою електрофорезу гемоглобінів діагностується вся група гемоглобінопатій.

Для поглибленого біохімічного аналізу – від кількісного визначення метаболіту до визначення активності ферменту (використання нативних тканин або культивованих клітин), наприклад, за допомогою флуорометричних методик.

Показниками для застосування біохімічних методів діагностики в немовлят є такі симптоми, як судоми, кома, блювання, гіпотонія, жовтяниця, специфічний запах сечі і поту, ацидоз, порушення кислотно-лужної рівноваги, призупинення росту. У дітей біохімічні методи використовуються у всіх випадках підозри на спадкові хвороби обміну речовин (затримка фізичного і розумового розвитку, втрата набутих функцій, специфічна для якої-небудь спадкової хвороби клінічна картина).

Біохімічні методи застосовуються для діагностики спадкових хвороб і гетерозиготних станів у дорослих (гепатолентикулярна дегенерація, недостатність альфа-1-антитрипсину, недостатність Г-6-ФД і т.д.).

У медичній генетиці при проведенні медико-генетичного консультування для запобігання розвитку і прогнозу захворювання необхідно діагностувати гетерозигот­ний стан батьків як носіїв патологічного гена. Виявити в популяції гетерозиготних індивідів, які самі не хворіють на спадкове захворювання, але гетерозиготні за рецесивною мутацією, що здатна його викликати, набуває виняткового значення. Успіхи в загальній генетиці (зчеплення і локалізація генів), молекулярній і біохімічній генетиці, знання механізмів дії генів, розшифрування характеру порушення первинних продуктів функції гена дозволили визначати гетерозиготний стан.

Застосуванням навантажувальних тестів фенілаланіном доведено, що у гетерозиготних носіїв рівень фенілаланіну вищий, і вони швидше виводять цю амінокислоту із сечею, ніж здорові люди.

Проведення електрофореграфічного дослідження плазми крові дозволяє виявити аномальний гемоглобін, що допомагає діагностувати різні форми гемоглобінопатій.

Вдосконалення методів виявлення гетерозиготних носіїв мутантного гена і рекомендації, спрямовані проти шлюбів між гетерозиготами за одним і тим же мутант­ним геном, є заходом у профілактиці поширеної групи спадкових хвороб обміну.

Виявити гетерозиготних носіїв особливо важливо у випадках з автосомно-рецесивним типом успадкування, у сім’ях, де є захворювання, зчеплені з Х-хромосомою, та при близькородинних шлюбах.

Гетерозиготне носійство, у ряді випадків, може бути встановлено вже при ана­лізі родоводу: наприклад, якщо батько жінки страждає на рецесивне захворювання, зчеплене з Х-хромосомою (гемофілія, міопатія Дюшена та ін.), то така жінка зі 100% ймовірністю гетерозиготна за цим геном і ризик захворювання для її синів становить 50%. При захворюваннях з автосомно-рецесивним типом успадкування батьки хворого і його майбутні діти також будуть гетерозиготними носіями цього гена. При автосомно-домінантному типі успадкування з неповною пенетрантністю носіями патологічного гена є всі ті, хто має хворих дітей і хворих батьків одночасно.

Якщо гетерозиготність умовна на підставі генеалогічного аналізу, можна скористатися клінічними і біохімічними методами. Так, підвищений рівень креатин­фосфокінази в сироватці крові матері або сестер хворого на псевдогіпертрофічну форму міопатії Дюшена вказує на гетерозиготність за геном міопатії. Зменшення в сироватці крові в сестер або в матері хворого на гемофілію рівня антигемофільного глобуліну може бути доказом гетерозиготного носійства гена гемофілії.

Слід звертати увагу на “малі” клінічні ознаки основного захворювання в носія патологічного гена. Так, жінки, гетерозиготні за геном міопатії Дюшена, часто скаржаться на слабкість у ногах і швидку стомлюваність; у носіїв гена гемофілії можна виявити легку або помірну тенденцію до кровоточивості.

Останнім часом гетерозиготних носіїв деяких спадкових хвороб можна виявити ДНК-діагностикою.

Гетерозиготним носіям не радять вступати в родинні шлюби, оскільки зростає ризик народження хворої дитини.

Спадкова схильність – це такі спадкові варіації, які з’являються у формі хвороби тільки за певних умов середовища. Так, моногенні форми спадкової схильності проявляються у вигляді хвороб внаслідок забруднення повітря, впливу ліків та харчових речовин. Нестача a₁ – антитрипсину реалізується в захворювання – емфізема легень і закупорювання бронхів, якщо особина буде гомозиготною по одному з 13 алелей. Отже, це спадкова хвороба в гомозиготному стані. Але і гетерозиготні особи захворіють, коли перебуватимуть у несприятливих умовах (професійне й побутове забруднення повітря, куріння). У деяких людей визначається спадкова непереносимість лактози. За відсутності ферменту b-галактозидази надходження в організм молока призводить до порушення травлення в кишках. При целіакії навіть у невеликій кількості є пшеничний білок (глютен), який є пусковим фактором у розвитку захворювання.

Спадкова схильність властива і полігенним формам хвороб (гіпертонічна хвороба, атеросклероз, виразкова хвороба, шизофренія, епілепсія, псоріаз, глаукома та ін.). Для реалізації схильності до захворювання необхідно крім спадкових чинників, дія факторів зовнішнього середовища. Цими питаннями займається екологічна генетика людини.