Алгоритмы диагностики наиболее распространенных моногенных ННСТ

Синдром Марфана (СМ) — наиболее распространенное аутосомно-доминантное (АД) заболевание из группы ННСТ с классическим менделевским наследованием (OMIM 154700), характеризующийся вариабельной пенетрантностью (около 25-30 %) и экспрессивностью. Представляет сердечно-сосудистый риск диссекции и разрыва аорты (1–2% от всех случаев смерти в промышленно развитых странах и 50 000 смертей ежегодно в США, которые не зависят от этнической принадлежности и региона проживания). Учитывая, что генотипическая диагностика СМ и «overlap и/или«Marfan-like» синдромов осложнена многообразием изученных мутаций множества генов (открыто только более 337 уникальных мутаций в гене FBN1, объясняющих плейотропность клинических проявлений болезни), а также стоимостью молекулярно-генетических процедур, приоритетной стала разработка клинических критериев. В настоящее время, разработаны подходы для фенотипической диагностики данных состояний, чувствительность и специфичность которых приближается к генотипической диагностике. Современные методы исследования мутаций по FBN1 показали специфичность пересмотренных международных клинических Гентских критериев СМ (2010 г.) с клинической ориентированностью около 95-97%. Вместо множества признаков, встречающихся при СМ, в Гентских критериях выделено два, обладающих наибольшей специфичностью. Решающим показателем для диагностики СМ является размер (дилатация) аорты на уровне синусов Вальсальвы, превышающий установленный и эктопия (подвывих) хрусталика. Наиболее специфичные признаки сведены в таблицу, анализ которой позволяет оценить системное вовлечение соединительной ткани (СВСТ) (таб.25.1).

Таблица 25.1. Оценка признаков СВСТ (в баллах) согласно пересмотренных Гентских критериев диагностики синдрома Марфана.
Признак (количество баллов СВСТ)
1. Симптом запястья И большого пальца (3)	2. Симптом запястья ИЛИ большого пальца (1)
3. Килевидная деформация грудной клетки (2)	4. Воронкообразная деформация грудной клетки или асимметрия грудной клетки (1)
5. Вальгусная деформация стопы (2)	6. Плоскостопие (1)
7. Пневмоторакс (2)	8. Эктазия твердой мозговой оболочки (2)
9. Протрузия тазобедренного сустава (2)	10. Пролапс митрального клапана (любой вид) (1)
11. Уменьшенное отношение верхнего сегмента к нижнему И увеличенное отношение размаха рук к росту И нетяжелая степень сколиоза (1)	12. Лицевые признаки (3 и более): долихоцефалия, энофтальм, скошенные вниз глазные щели, гипоплазия скуловых костей, ретрогнатия (1)
13. Сколиоз или тораколюмбальный кифоз (1)	14. Недоразгибание локтевого сустава (1)
15. Кожные стрии (1)	16. Миопия > 3 диоптрий (1)
Примечание: максимальное общее количество - 20 баллов; количество баллов >7 говорит о системной вовлеченности соединительной ткани (СВСТ).

В рамках ревизованных критериев 2010 года тестирование FBN1 уже не является обязательным, что делает в ряде случаев выставление диагноза на основе фенотипической диагностики имеющегося ННСТ уже достаточным. Кроме того, диагностика СМ зависит и от семейного анамнеза.

· В отсутствие семейного анамнеза диагноз СМ может быть установлен в следующих случаях:

1. При наличии подтвержденного расширения корня аорты и эктопии хрусталика, невзирая на наличие или отсутствие признаков СВСТ;

2. При наличии расширения аорты и подтвержденной мутации гена FBN1;

3. При сочетании расширения аорты и признаков системного вовлечения соединительной ткани (7 и более баллов);

4. При наличии эктопии хрусталика, но в отсутствие дилатации/расслоения корня аорты, прежде чем будет поставлен диагноз СМ, необходимо выполнить идентификацию мутации в гене FBN1, которая связана с ННСТ, сопровождающимися расширением или расслоением аорты.

· В случае отягощенного по СМ семейного анамнеза этот диагноз может быть установлен, если дополнительно к данным анамнеза выявляется эктопия хрусталика или расширение аорты или СВСТ 7 или более баллов.

Оценку размеров аорты следует проводить при трансторакальной ЭхоКГ. При этом следует оценивать размеры аорты не только на уровне синусов Вальсальвы, но также определять размеры восходящего отдела аорты (что необходимо для проведения дифференциального диагноза). Следует обратить внимание на то, что у пациентов с СМ дилатация аорты выставляется при более меньших значениях, чем в популяции, в связи с чем нельзя пользоваться абсолютными значениями диаметра аорты. Следует проводить расчет должного диаметра АО по номограмме или по Z-критерию, позволяющего учесть возраст и росто-весовые данные пациента.

Согласно Гентским критериям диагностики СМ увеличение диаметра аорты устанавливается при значении Z критерия ≥2 (старше 20 лет) и Z ≥3 (моложе 20 лет). Расчет Z критерия производится по формуле Z = D(см) / ППТ (м2), где D – диаметр аорты, ППТ – площадь поверхности тела. Площадь поверхности тела (ППТ, м2) человека расчитывается по формуле DuBois and DuBois (1916) – ППТ=0,007184*H(рост, см)^0,725*M(масса тела, кг)^0,425.

Из Гентских критериев 2010 исключены арковидное нёбо и рецидивирующие или послеоперационные грыжи, как обладающие недостаточной специфичностью. Важно подчеркнуть, что столь строгий подход к оценке СВСТ ориентирован исключительно на диагностику СМ и не может быть распространен на все наследуемые синдромы и фенотипы.

У лиц в возрасте >20 лет следует постоянно помнить о возможности постановки трех основных альтернативных диагнозов: синдром эктопии хрусталика (СЭХ), MASS - фенотип и синдром пролапса митрального клапана. В таблице 25.2 приведен перечень состояний, которые следует диагностировать при отсутствии критериев достаточных для диагностики синдрома Марфана.

Таблица 25.2. Дифференциальные критерии диагностики ННСТ
Синдром	Особые условия	Алгоритм
Вероятный синдром Марфана	до 20 лет, спорадическая или семейная мутация FBN1	Z критерий <3.0
Неспецифическое нарушение СТ	до 20 лет в отсутствие мутации FBN1	СВСТ (<7) и/или Z критерий <3.0)
MASS фенотип	Старше 20 лет	СВСТ >5 и/или показатель корня аорты Z менее 2,0
Синдром ПМК	Старше 20 лет	Сочетание ПМК с признаками СВСТ (количество баллов <5)

Как видно из представленной таблицы границы между такими состояниями как MASS- фенотип и синдром ПМК весьма условны, так как оба диагноза предполагают отсутствие значимого расширения аорты при наличии ПМК, а избранная граница для оценки выраженности СВСТ в 5 баллов не может быть признана надежным признаком для дифференциальной диагностики этих состояний.

«MASS - фенотип» (синонимы MASS - синдром, марфаноподобный синдром) исторически происходит от акронима латинских терминов, обозначающих миопию (Myopia), пролапс митрального клапана (Mitral valve prolapse), расширения аорты (Aotic dilatation), изменения кожи (Skin) и костей скелета (Skeleton). Накопленный за последние десятилетия опыт продемонстрировал высокую вариативность признаков, сопутствующих MASS-фенотипу, который крайне трудно отличить от СМ с неполным набором признаков. Именно поэтому критерии диагностики «MASS-фенотипа» согласно ревизованным Гентским критериям существенно упрощены. Сегодня для постановки этого диагноза нет необходимости выявлять весь набор перечисленных в акрониме признаков. Согласно этим рекомендациям MASS - фенотип может диагностироваться у лиц старше 20 лет при пограничном расширении корня аорты (Z около 2,0, но не более!), наличии хотя бы одного скелетного признака и признаков системного вовлечения соединительной ткани на 5 баллов и более.

Синдром Элерса—Данло (ЭДС). Диагностика основана на Вильфраншских критериях (Beighton et al., 1998) в которых вместо ранее признанных десяти выделены шесть типов: классический, гипермобильный, сосудистый, кифосколиотический, артрохалазия, дерматоспараксис. Большие и малые диагностические критерии определены для каждого типа и дополнены по мере возможности данными лабораторных исследований. Для каждого типа разработаны большие и малые критерии.

Для клинической диагностики необходимо наличие хотя бы одного большого критерия. По возможности диагноз должен быть подтверждён современными лабораторными методами исследования: гистохимический анализ коллагенов I, III, V типов и выявлением мутаций в генах коллагенов (COL1A1, COL1A2, COL3A1, COL5A1, COL5A2), тенасцина- XB (TNXB), ферментов, участвующих в созревании молекулы коллагена (PLOD1, ADAMTS2), определения уровня тенасцина-ХВ, лизил-4- гидроксилазы 1, проколагеновой N-протеиназы в сыворотке крови.

Мутации в гене коллагена V типа составляют от 30 % до 50 % случаев классического типа ЭДС I и II типа. Миссенс-мутации в COL3A1, кодирующего (α-1 полипептидную) цепи проколлагена III типа – результат IV или сосудистого типа ЭДС, заканчивающегося обширными кровоподтеками и ломкостью сосудов, с риском преждевременной смерти от сосудистых или кишечных разрывов (кровотечений).

Наличие малых критериев дает основание полагать наличие состояния, подобного ЭДС, характер которого будет выясняться по мере того, как станет известной его молекулярная основа.

Несовершенный остеогенез (НО, osteogenesis imperfecta) — группа ННСТ, характеризующаяся повышенной ломкостью костей. В настоящее время выделяют 12 типов НО. НО I-V типов являются заболеваниями, наследуемыми аутосомно-доминантно, вызванными мутацией генов коллагена I типа (COL1A1,COL1A2). VI-XII типы НО наследуются по аутосомно-рецессивному типу и обусловлены мутациями генов FKBP10, CRTAP и др.Для диагностики до настоящего времени пользуются критериями Sillence D.O. et al. (1979). Основными клиническими проявлениями являются повышенная ломкость и деформация костей, слабость связочного аппарата суставов, низкий мышечный тонус, маленький рост и голубые склеры. Помимо ломкости костей и аномалий развития зубов характерны голубые склеры, снижение слуха. Нередко болезнь сопровождается повышенной эластичностью кожи, гипермобильностью суставов и патологией клапанного аппарата сердца (ПМК, аортальная недостаточность, вторичная наследственная кардиомиопатия, клинически напоминающая дилатационную).

Диагноз НО основывается на данных семейного анамнеза, клинических данных, результатах рентгенологического обследования; возможно проведение гистоморфометрического исследования при биопсии подвздошной кости; структуры коллагена 1 типа, синтезируемого дермальными фибробластами in vitro (биопсия кожи), молекулярно-генетического анализа.

Синдром гипермобильности суставов (СГМС). Гипермобильность является результатом слабости связок, которая носит наследственный характер. До настоящего времени, генетическая база синдрома гипермобильности суставов остается в значительной степени неизвестной. Признано, что СГМС входит в структуру ННСТ, имея сильный генетический компонент с аутосомно-доминантным типом наследования. Особую роль в этом отношении играют мутации генов, кодирующих коллаген, эластин, фибриллин и тенасцин Х. Основой клинической манифестации СГМС является дефицит макромолекулы тенасцина Х - регулятора активности ММП.

Из всех ННСТ, имеющих согласованные критерии клинической диагностики СГМС наиболее часто встречается в клинической практике.

Гипермобильными следует считать суставы с избыточным диапазоном движений. Оценивая диапазон, следует учитывать возраст, пол и этническое происхождение пациента. Известно, что у здоровых людей суставная мобильность снижается с возрастом, у женщин ее уровень выше, чем у мужчин, у выходцев из Азии она наибольшая, а у европейцев наименьшая. Оценка мобильности суставов осуществляется по общепринятой методике, предложенной P.Beighton и F. Horan (ревизия 1973 г.). Представляет собой девятибалльную шкалу, оценивающую способность обследуемого выполнить пять движений: четырех парных для конечностей и одного для туловища и тазобедренных суставов. Максимальная величина показателя по этим тестам равняется 9 баллам, причем 1 балл означает патологическое переразгибание одного сустава на одной стороне

1. Пассивное сгибание и тыльное разгибание метакарпального сустава 5-го пальца кисти на 90°.

2. Пассивное прижатие (приведение) большого пальца кисти к внутренней стороне предплечья, при сгибании в лучезапястном суставе.

3. Переразгибание (рекурвация) в локтевом суставе более 10°.

4. Переразгибание (рекурвация) в коленном суставе более 10°.

5. Передний наклон туловища с интенсивным касанием ладонями пола при прямых ногах.

Обычным для европейцев является счет по Бейгтону от 0 до 3(4). Показатель от 0 до 2 расценивается как физиологический вариант нормы, от 3 до 5 – как умеренная гипермобильность, от 6 до 9 баллов – выраженная гипермобильность суставов. Гипермобильность может быть приобретенной, поскольку объем движений в суставах может быть увеличен до гипермобильного диапазона под воздействием тренировок (балетные танцоры и пр.).

СГМС следует называть сочетание признаков ГМС с клинической симптоматикой. Речь идет о частых вывихах и подвывихах суставов, артралгиях, наличием вегетативной дисфункции.

Взаимоотношение между ГМС и СГМС определяется формулой Р. Грехама (Keer R., Grahame R., 2003).

Гипермобильность суставов + симптоматика =

= синдром гипермобильности суставов.

Критерии для распознавания СГМС представлены в таблице 25.3.

Таблица 25.3. Критерии для распознавания СГМС (Grahame R. et al., 2000) **
Большие критерии	Малые критерии
· Показатель Бейтона 4/9 (как в момент обследования, так и в прошлом)* · Артралгия четырех или б суставов более 3 месяцев*	· Показатель Бейтона 1/9, 2/9 или 3/9 (0, 1, 2 или 3, при возрасте пациента 50 и более лет).* · Артралгия (> 3 мес) в 1-3 суставах или боль в спине (>3 мес), спондилез, спондилез/спондилолистез.* · Смещение/подвывих более одного сустава или одного сустава с неоднократным повторением. · Воспаление мягких околосуставных тканей. Три или более повреждения (эпикондилит, тендосиновит, бурсит) · Марфаноидная внешность · Аномалии кожи: стрии, гиперрастяжимость, тонкая кожа, образование рубцов по типу папиросной бумаги · Признаки, связанные с органами зрения: миопия и др. нарушения. · Варикозные вены или грыжа, или выпадение матки / прямой кишки.
Примечание: * Сочетание больших и малых критериев под номером 1 и 2, соответственно, взаимоисключается; ** Критерии применимы для лиц от 16 до 85 лет
СГМС диагностируют при наличии двух больших критериев либо одного большого и двух малых критериев, или четырех малых критериев. Два малых критерия достаточны, если имеется близкий родственник, страдающий данным заболеванием.

Клинические проявления СГМС частично совпадают с таковыми при других ННСТ. К ним, помимо ГМС, относятся повышенная растяжимость кожи, нарушение рубцевания и стрии, марфаноидная внешность, а также остеопения. Таким образом, диагноз СГМС устанавливают при выявлении ГМС и суставных болей при условии исключения СМ, ЭДС и ряда других близких им по клиническим проявлениям ННСТ. Диагноз СГМС у части пациентов сегодня может быть подтвержден лабораторными исследованиями уровня тенасцина-Х сыворотки крови и при анализе полиморфизма гена тенасцина-Х.

Диспластические фенотипы. В основу распознавания фенотипов должны быть положены результаты семейного, генеалогического и фенотипического обследований, данные ЭхоКГ и УЗИ органов брюшной полости и почек. Из множества внешних признаков ННСТ приоритетны те, которые используются в международных рекомендациях в качестве критериев диагностики конкретных наследуемых синдромов (см. выше).

Для оценки вовлеченности той или иной системы следует опираться на подходы, изложенные в приведенных выше рекомендациях (Гентские критерии диагностики СМ, Вилльфраншские критерии диагностики ЭДС, Брайтонские критерии диагностики СГМС).

Важно подчеркнуть, что диагностика перечисленных фенотипов требует не только знания основных признаков и алгоритмов распознавания синдромов ННСТ, но и сбора семейного анамнеза и данных лабораторного исследования метаболизма СТ.

В силу сказанного, в основу алгоритма диагностики вышеназванных фенотипов следует положить те же принципы оценки внешних признаков, как это сделано в согласованных экспертами рекомендациях по диагностике основных ННСТ (см. выше), с использованием того же набора признаков. Вместе с тем степень выраженности конкретных признаков, показателей и коэффициентов может быть меньшей.

Речь идет, как уже было отмечено, о более мягких требованиях к симптомам арахнодактилии. Так, при определении симптома большого пальца «полный» симптом подразумевает выведение за ульнарный край ладони целой фаланги большого пальца, а «неполный» - менее фаланги. Полный «симптом запястья» характеризуется перекрестом большого пальца и мизинца на целую фалангу, а «неполный» - перекрестом меньшей выраженности (менее фаланги) (симптом большого пальца считается положительным, если он выступает за уровень ульнарной поверхности менее чем на дистальную фалангу, симптом запястья считается положительным при неполном перекрытии дистальных фаланг большого пальца и мизинца). Коэффициенты долихостеномелии и, прежде всего, РР:Р также может считаться выполненным при его значении 1,03, а не 1,05, как этого требуют ревизованные Гентские критерии.

MASS-подобный фенотип предполагает возможность существования более мягких признаков СВСТ, чем те, которые представлены в Гентских критериях 2010 года. Речь идет о пациентах, у которых наряду с пограничными значениями расширения аорты имеются пограничные значения пролабирования створок МК, пограничные значения коэффициентов долихостеномелии, а также о пациентах имеющих признаки, исключенные из подсчета баллов СВСТ (арковидное нёбо, повышенная мобильность суставов, неполные признаки арахнодактилии).

Марфаноидная внешность (МВ.) О марфаноидной внешности как фенотипе следует говорить при наличии признаков вовлечения костной системы (с более мягкими критериями и пограничными значениями) и отсутствии клинически значимых признаков вовлечения зрительного аппарата, сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Костная система считается вовлеченной, если выявляются 4 малых костных признака у лиц с астеническим типом телосложения.

В диагностике марфаноидной внешности, как и при распознавании иных диспластических фенотипов, используются пограничные значения коэффициентов долихостеномелии (РР:Р>1,03 и В:Н <0,89) и только два (а не три) из пяти лицевых дизморфий. Также речь идет о небольших деформациях грудной клетки, легком плоскостопии и сколиозе, Для определения марфаноидной внешности достаточно выявления одного из коэффициентов долихостеномелии и одного из признаков арахнодактилии. При этом допускаются неполные симптомы большого пальца и запястья, Однако наличие хотя бы одного из коэффициентов долихостеномелии и арахнодактилии является обязательным условием постановки диагноза «марфаноидная внешность».

Элерсоподобный фенотип (ЭПФ). Включает в себя широкий диапазон состояний от «неполного» ЭДС до весьма легких и клинически менее значимых состояний, диагностируемых при наличии признаков вовлечения кожи, мышц, суставов, а также сосудов. Главное условие отнесения пациента к ЭПФ — наличие не менее 2-х малых признаков вовлечения кожи из Вилльфраншских критериев.

Доброкачественная гипермобильность суставов (ДГМС). Диагностируется на основе признаков повышенной мобильности суставов (счет по Бейгтону от 3 и более). Может включать в себя как случаи повышенной мобильности, достигнутой регулярными физическими тренировками, так и ГМС, в основе которой лежат мутации гена тенаскина-Х и пр. (см выше).

Неклассифицируемый фенотип (НКФ). Согласно Гентским критериям, к этой категории относятся случаи выявления 5 и > баллов СВСТ у лиц младше 20 лет без расширения аорты и признаков ПМК (син.: «неспецифическое нарушениесоединительной ткани» см. таб. 2). Отдавая дань многочисленным отечественным исследованиям, основанным на использовании количественного или балльного подходов к диагностике ДСТ, и позволившим продемонстрировать её вклад в формирование особенностей клинической картины многих заболеваний внутренних органов, к НКФ следует относить и случаи выявления не менее шести малых внешних и/или висцеральных признаков ДСТ, при условии исключения всех вышеназванных синдромов и фенотипов, и при наличии отягощенного по ННСТ семейного анамнеза и лабораторных данных, подтверждающих нарушение метаболизма соединительной ткани.

Повышенная диспластическая стигматизация (ПДС). Наличие 3-5 малых внешних признаков дисплазии или различные сочетания малых костных, кожных и суставных признаков, наличие которых не позволяет классифицировать ни один из вышеперечисленных синдромов и фенотипов

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ДИСПЛАСТИЧЕСКИХ ФЕНОТИПОВ. Диагностика большинства наследуемых синдромов сопряжена с трудностями, которые возникают из-за сходства их симптомов и клинических проявлений «overlap connective tissue disorder».

Среди ННСТ, требующих проведения дифференциального диагноза с СМ, особого внимания заслуживает синдром Луиса-Дитца (СЛД), характеризующийся более агрессивным течением, нежели СМ. СЛД характеризуется триадой признаков: гипертелоризм, расщепление нёбного язычка/волчьей пастью и/или извилистость артерий с восходящей аневризмой/расслоением аорты.

Марфаноидная внешность как самостоятельный клинически значимый фенотип необходимо дифференцировать с наследуемым синдромом семейной марфаноидной внешности (последний сегодня рассматривается как СЛД, тип 2В, OMIM 610380). Этот же набор костных признаков может выявляться и при целом ряде других менделирующих ННСТ (СМ, первичный ПМК, MASS-фенотип, врожденная контрактурная арахнодактилия и др.). Дифференциальная диагностика между МВ как фенотипом и самостоятельным наследуемым синдромом вызывает определенные трудности, поскольку возможность спонтанных генных мутаций, снижает информативность семейного анамнеза.

MASS - фенотип может включать в себя случаи СМ с неполным набором признаков, включенных в упомянутые критерии.

Признаки ГМС являются общими для таких различных классифицируемых наследуемых заболеваний как СМ, ЭДС и НО. Считается, что СГМС является гипермобильной формой ЭДС (ранее именовалась ЭДС, тип III) и они практический синонимичны.

ПМК при рассматриваемых ННСТ, может встречаться в качестве плейотропного проявления, но еще чаще является самостоятельным заболеванием (вопросы диф. диагностики освещены в отдельной главе).

ДИАГНОЗ. Термины ННСТ, равно как и ДСТ не могут использоваться в качестве самостоятельного диагноза, а предполагают необходимость определения конкретного синдрома.

А. Диагноз основной: Несовершенный остеогенез 1 типа. Мутации (Gly79Arg) в гене COL1A1 типа. Аутосомно-доминантный тип наследования. Ранняя форма. Среднетяжелое течение. Сопутствующая патология: тромбоцитопатия высвобождения по секреторному типу. Осложнения:варусная деформация голеней.

B. Диагноз основной: Синдром Элерса- Данло, VI (кифосколиотический) тип. Нонсенс мутация Y511X в гене PLOD1. Дефицит лизилгидроксилазы 1 типа. Аутосомно-рецисивный тип наследования. Среднетяжелое течение. Сопутствующая патология: обменная нефропатия.

На практике в связи с трудностью молекулярной идентификации мутации и ферментной диагностики дать точную формулировку диагноза представляется в исключительных случаях. Необходимо стремиться на основании результатов обследования диагностировать конкретные наследственные синдромы, а диагноз «неклассифицируемый диспластический фенотип» использовать для случаев, когда идентифицировать ННСТ не представляется возможным. Следует указывать клинически значимые признаки, характеризующие тот или диспластический синдром или фенотип, формируя, таким образом, клинико-фенотипический портрет пациент.

При кодировании диагноза у пациента с синдромами и фенотипами не классифицированными в МКБ (марфаноидная внешность, марфаноподобный фенотип и др.) следует использовать ведущие клинические проявления, рубрифицированные в МКБ. Для описания полиорганных поражений зачастую недостаточно одного шифра, лишь совокупность кодов МКБ позволяет отразить уникальный набор признаков ННСТ у конкретного пациента.

C. Диагноз основной: Синдром Марфана. Аневризма восходящего отдела аорты. Осложнения: Аортальная регургитация II степени. Желудочковая экстрасистолия.Н₁.

D. Диагноз основной: MASS-фенотип. Пограничное расширение восходящего отдела аорты (Z критерий 1,9). ПМК. Килевидная деформация грудной клетки. Продольное плоскостопие 1 ст. Висцероптоз. Миопия выской степени (7D). Осложнения: Митральная регургитация II степени.

E. Диагноз основной: Синдром ПМК (с признаками системного вовлечения соединительной ткани — 6 баллов). Марфаноидная внешность. Воронкообразная деформация грудной клетки II степени. Асимметричный трехстворчатый аортальный клапан. Множественные хорды левого желудочка.

Соматоформная вегетативная дисфункция. Осложнения: Митральная регургитация II степени. Предсердная экстрасистолия, Н₁.

F. Диагноз основной: Синдром гипермобильности суставов. Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы. Соматоформная вегетативная дисфункция. Осложнения: Привычный вывих правого локтевого сустава. ГЭРБ, эзофагит 1 степени.

ПРОГНОЗ. При СЛД расслоение аорты часто возникает в более молодом возрасте или при меньших размерах аорты (<40 мм) чем при СМ, а частота возникновения связанных с беременностью осложнений особенно высока.

Пациенты с MASS - фенотипом нуждаются в динамическом наблюдении для своевременного выявления аневризмы аорты. При отсутствии полного набора критериев, необходимых для постановки диагноза СМ, как показали недавно проведенные исследования (Faivre L. et al., 2008), признаки расширения аорты появляются в более позднем возрасте, что, однако, не снижает опасность развития осложнений.

СГМС, хотя и не уменьшает продолжительность жизни, однако существенно снижает ее качество и влечет за собой возникновение суставных болей и нетрудоспособности.

Что касается диспластических фенотипов, то, они, в отличие от наследственных синдромов, характеризуются более доброкачественным течением. Легкие признаки МВ имеют определенное клиническое и прогностическое значение и могут рассматриваться как предикторы фибрилляции предсердий и склеро- дегенеративных поражений аорты у лиц старших возрастных групп. ПДС и ПДСв занимают последние места в иерархии заключений, а оценка их клинической значимости требует проведения специальных исследований.

При этом СВСТ необходимо оценивать в баллах, и рассматривать тот или иной признак во временном континууме. Любой из признаков дизэмбриогенеза может отсутствовать в детском возрасте и появиться или стать значимым в процессе развития (расширение аорты, степень пролабирования и миксоматоз клапана, деформация грудной клетки, сколиотическая деформация позвоночника и др).

МАР могут приобретать самостоятельное клиническое значение, способствуя развитию различных заболеваний или становясь фактором риска кардиальной патологии (парадоксальные эмболии при ООО, стеноз аорты при асимметрии трехстворчатого аортального клапана, тромбоэмболические осложнения при АМПП).

ЛЕЧЕНИЕ. В перспективе лежат генно-инженерные методы коррекции генетических дефектов, лежащих в основе ННСТ. Реальная помощь в сфере практической медицины заключается в разработке общих мероприятий по диагностике, профилактики и лечения отдельных форм.

Общие подходы к лечению ННСТ и, прежде всего, диспластических фенотипов включают в себя рекомендации по психологической поддержке, режиму дня и двигательной активности, диетотерапии, физическим методам лечения, медикаментозной терапии метаболического характера. Это особенно важно для лиц до 20 лет, когда такие мероприятия могут оказать существенное влияние на метаболизм СТ.

Несмотря на недостаточный уровень доказательности (С или D), всем пациентам рекомендуется проводить курсовые приемы основных групп препаратов прямо и опосредованно воздействующих на метаболизм СТ.

1 Группа: стимуляторы коллагенообразования - витамин С (аскорбиновая кислота), кроме случаев кальциурии и оксалатно-кальциевой кристалурии, кальцитрин, стекловидное тело, L-карнитин, солкосерил в сочетании с витаминами группы В (В1, В2, фолиевая кислота, В6) и микроэлементными добавками, содержащими ионы Cu2+, Zn2+ Mg2+, Mn2+ и др.;

2 Группа: корректоры нарушения синтеза и катаболизма гликозаминогликанов – хондроитинсульфатов (ДОНА, хондроксид и пр.);

3 Группа: стабилизаторы минерального обмена - альфа-кальциферол (витамин D2), кальцийД3-никомед, остеогенон, кальцимакс и др.

4 Группа: корректоры биоэнергетического состояния организма - фосфаден, милдронат, лецитин, и комплексы эссенциальных аминокислот (кофермент Q10 - Кудесан, L-карнитин (Карнитен, Аплегин), Лецитин-Холин и др.).

Проведение специальных мероприятий, направленных на профилактику осложнений, необходимо при синдромах, сопровождающихся сосудистыми поражениями (расширение аорты и легочной артерии, формирование сосудистых аневризм), развитием аортальной или митральной регургитации.

Наиболее частой причиной развития аневризмы аорты является СМ, синдром Луиса-Дитца, сосудистый тип ЭДС. Развитие аневризмы брюшного отдела аорты связывают с высоким сывороточным уровнем тенаскина-X и уменьшением его содержания в аневризматической ткани.

В соответствие с последними рекомендациями Американской Коллегии кардиологов (2010) всем пациентам с СМ при отсутствии противопоказаний должны назначаться бета-адреноблокаторы (БАБ) (класс рекомендаций 1, уровень доказательности В). Лозартан также показан пациентам с синдромом Марфана для снижения скорости расширения аорты, в отсутствии противопоказаний (2а, В класс). При дилатации аорты показан постоянный контроль за уровнем АД, прием БАБ независимо от возраста. Профилактическое действие этой группы препаратов наиболее выражено при диаметре аорты более 4 см.

В соответствие с Европейскими рекомендациями по ведению взрослых пациентов с врожденными заболеваниями сердца (2010) хирургическое лечение аневризмы аорты у пациентов с СМ может быть рекомендовано при размере аорты более 50 мм (1С класс). При размерах аорты от 46 до 50 мм оперативное вмешательство рекомендуется в случае тяжелой аортальной или митральной недостаточности, прогрессии размеров аорты более 2 мм в год, планируемой беременности или данных семейного анамнеза о расслоении аорты. В соответствие с Рекомендациями (2010) вмешательства на аорте у пациентов с генетическими заболеваниями (СМ, ЭДС, СЛД) а также при двустворчатом аортальном клапане должны планироваться при размерах аорты 40-50 мм (1С класс). Для пациентов с синдромом ЛДС хирургическая коррекция аорты может быть рекомендована в случае подтвержденной мутации в генах TGFBR1 и 2 при размерах аорты 42 мм по ЭхоКГ (внутренняя граница), или 44-46 мм по КТ или МРТ (класс доказательств 2аС). Хирургическое вмешательство для профилактики расслоения и разрыва аорты показано при ее расширении на уровне синусов Вальсальвы до 5.0 см

Лечение ЭДС зависит от конкретных проявлений, имеющихся у пациента. Важное значение имеет защита кожи от травм и воздействия прямых солнечных лучей. Учитывая высокую ранимость кожи, лечение травм требует большой осторожности, а профилактика инфицирования раны приобретает первостепенное значение. Наложение швов может быть затруднено из-за повышенной ранимости кожных покровов. Гипермобильный тип ЭДС трудно отличим от СГМС. Успешное лечение пациентов с СГМС предполагает своевременную диагностику избыточной подвижности суставов и определение приоритетных проблем пациента. Ведущими мероприятиями при лечении СГМС является кинезотерапия с индивидуализированным подбором упражнений, выполняемых в домашних условиях для укрепления мышечного корсета в целом, так и мышечного аппарата, окружающего проблемные суставы. С этой целью следует использовать сочетание динамических и статических упражнений. Необходимо также выработка правильного стереотипа движений у пациента и использование ортезов. При наличии выраженного болевого синдрома проводится курсовое физиотерапевтическое лечение, используются НПВС.

ВОЕННО-ВРАЧЕБНАЯ ЭКСПЕРТИЗА. Требования к состоянию здоровья пациентов отражены в статье 80 расписания болезней «Врожденные аномалии, деформации и хромосомные нарушения», где отражены экспертные решения в отношении малых аномалий развития, малых аномалий сердца, пороков развития, отдельных синдромов и нозологий ННСТ / НДСТ. Статья применяется в случаях невозможности лечения врожденных пороков и аномалий развития, отказа от лечения или его неудовлетворительных результатов.