Тема 25.Наследственные нарушения соединительной ткани

ВВЕДЕНИЕ. В настоящее время проблема диагностики, лечения и профилактики наследственных нарушений (дисплазий) структуры и функции соединительной ткани является одной из самых сложных в медицинской науке и имеет междисциплинарный характер. В 2009 году комитетом экспертов Российского общества кардиологов при секции «Дисплазии соединительной ткани сердца» впервые разработаны национальные рекомендации «Наследственные нарушения соединительной ткани (ННСТ)», первый пересмотр которых состоялся в 2013 году. Причиной тому послужило отсутствие унифицированной терминологии, общепринятой классификации согласованного алгоритма диагностики и достижения единого понимания проблемы на протяжении уже двух прошедших десятилетий.

До недавнего времени термин дисплазия соединительной ткани (ДСТ) не только полностью заменял понятие ННСТ, но и включал в себя все случаи выявления каких-либо признаков дизэмбриогенеза, которые обозначались как недиф­ференцированные ДСТ (НДСТ). Столь широкая трактовка понятия ДСТ приводила к гипердиагностике ННСТ, создавала предпосылки для необоснованного назначения медикаментозного лечения и затрудняла проведение адресных мер профилактики и лечения, различных по своей генетической природе, заболеваний.

В настоящее время, принятые комитетом экспертов рекомендации существенно сблизили подходы к диагностике ННСТ, принятые международным медицинским сообществом, с подходами, сложившимися в отечественной школе.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ И ТЕРМИНОЛОГИЯ. Используются следующие термины и дефиниции:

Наследственные нарушения соединительной ткани(ННСТ) - гетерогенная группа заболеваний, обусловленных мутациями генов белков внеклеточного матрикса или ферментов их биосинтеза, а также генов белков, участвующих в морфогенезе соединительной ткани (СТ).

Синонимичный термин «дисплазия соединительной ткани» (ДСТ) предполагает более широкую трактовку — нарушения СТ полигенно-мультифакториальной природы, объединенные в фенотипы на основе общности внешних и/или висцеральных признаков. В отличие от наследствен­ных синдромов, характеризуются многообразием клинических проявлений от доброкачественных субклинических форм до полиорганной и полисистемной патологии с прогредиентным течением.

Такое широкое толкование термина ДСТ и попытки превратить заключение о ДСТ в нозологическую форму на практике приводят к гипердиагностике этого состояния в силу чего, сегодня термин «ДСТ» и его дефиниция не должны использоваться в качестве клинического диагноза.

Малые аномалии развития (МАР) - наследственные и/или врожденные анатомические отклонения развития органов от нормального анатомического строения, не связанные с анатомо-физиологическими особенностями детского возраста, способные при определенных условиях стать причиной нарушений функции.

Порок развития - возникающее в процессе внутриутробного или послеродового развития стойкое отклонение органа от нормального анатомического строения, приводящее к клинически значимым нарушениям его функции.

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ. Существующие данные относительно распространенности ДСТ в общей популяции крайне противоречивы (от 14 % до 80%). Реализация различных классификационных и диагностических «порогов стигматизации, обнаружение и отнесение к «НДСТ» нескольких произвольно избранных признаков дизэмбриогенеза» привели к широкому истолкованию состояний ННСТ в практической медицине, обусловило ошибочность её интерпретации.

Определенность имеется в отношении распространенности моногенно-наследуемых ННСТ. Несовершенный остеогенез встречается с частотой 1:10 000 в общей популяции (при ортопедической патологии 1:1000); ЭДС 1:100 000. Популяционная частота синдрома Марфана (СМ) составляет 1:3000 - 1:5000 в любых этнических группах. С учётом 30%-пенетрантности и существования многочисленной группы, так называемых марфаноподобных состояний (Marfan-likesyndrome), распространенность уже резко возрастает. В целом, количество нарушений СТ, группирующихся в сходные по внешним и/или висцеральным признакам фенотипы, чрезвычайно велико и до настоящего времени остается не установленной в силу трудности их идентификация из-за необходимости проведения весьма сложных и дорогостоящих молекулярно-генетических исследований.

ЭТИОЛОГИЯ. В основе развития ННСТ лежат мутации генов, ответственных за синтез / распад компонентов экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) СТ. Сегодня известна большая группа моногенных ННСТ, сопряженных с мутацией генов белков внеклеточного матрикса (коллагены различных типов, фибриллин, тенаскин и мн. др.), генов рецепторов ростовых факторов, в частности TGF-β (transforming growth factor-β) и матричных металлопротеиназ (ММП).

Мутации этих генов приводят к развитию множества ННСТ, число которых сегодня превысило 250. Речь идет о синдромах Марфана (СМ), Элерса — Данло (ЭДС), несовершенном остеогенезе (НО) и мн. др. В их основе лежат известные моногенные дефекты белков ЭЦМ, наследуемые преимущественно по аутосомно-доминантному и реже аутосомно-рецессивному типам.

Признается этиологическая роль эмбриотоксических факторов и факторов внешней среды, т.е. существование НДСТ приобретенного генеза в силу определенной генетической предрасположенности к нарушению нормального эмбриогенеза. Комбинация генетических факторов и факторов окружающей среды может предопределять морфогенетические аспекты краниоцефального комплекса СМ. Таким образом, ННСТ – это группа заболеваний и патогенетические механизмы для каждого из заболеваний различны. Изучение патогенеза, какими бы впечатляющими не казались, успехи молекулярной биологии, еще только развиваются и описание доступных данных исследований трудно описать в пределах даже одной монографии.