Особенности активации протромбина

Активация протромбина в тромбин – ключевая реакция системы свертывания крови, имеет ряд особенностей, отличающих этот процесс от активации проферментов других сериновых протеиназ.

Превращение протромбина в тромбин сопровождается отщеплением половины молекулы, тогда как активация других факторов свертывания ведет к освобождению только активационных пептидов. При образовании тромбина происходят значительные изменения пространственной структуры молекулы. В отличие от других факторов протромбинового комплекса, которые после превращения в фермент остаются связанными с поверхностью мембраны клетки через Гла-домен, тромбин не имеет в структуре этого домена и освобождается после активации. В структуре тромбина формируется новый центр связывания с рецепторами мембраны клетки.

В протромбине выделяют три домена: N-концевой фрагмент 1, фрагмент 2 и каталитический домен- претромбина 2, предшественник тромбина(рис). Фрагмент 1 протромбина отвечает за связывание ионов кальция и фосфолипидов. Фрагмент 2 обеспечивает связывание профермента с кофактором фактора Xa - фактором Va.

Ограниченный протеолиз протромбина протромбиназой осуществляется в несколько стадий (Рис 6).

На первой стадии фактор Xa протромбиназы расщепляет одну пептидную связь Arg320-Ile321 в структуре каталитического домена протромбина - претромбине 2. 12Образуется первый промежуточный продукт- мейзотромбин, в котором две части молекулы протромбина соединены дисульфидной связью. Мейзотромбин остается связанным с поверхностью и обладает очень низкой ферментативной активностью, достаточной для активации протеина С. Однако мейзотромбин не проявляет прокоагулянтную активность тромбина и не инактивируется антитромбином III. Вместе с тем мейзотромбин проявляет вазоконстрикторную активность.

На следующей стадии фактор Xa в гидролизует еще одну связь (Arg271-Tre272) в структуре мейзотромбина между фрагментом 2 и претромбином 2, отщепляя фрагмент 1 + 2 и освобождая тромбин.

Тромбин состоит из двух цепей (А-легкой и В –тяжелой) соединенных дисульфидной связью. В структуре тяжелой цепи локализован каталитический центр и участки связывания субстрата.

В структуре протромбина тромбин может специфически расщеплять связь Arg155 – Ser 156, освобождая фрагменты 1 и 2 протромбина. Однако эта реакция требует достаточно высоких концентраций фермента, которые не возникают при физиологической активации протромбина в условиях in vivo.

Тромбин- первый фермент в каскаде свертывания, который освобождается в окружающую среду. В структурах всех других ферментов - активных форм факторов свертывания крови, сохраняются участки связывания с поверхностью.