Факторы протромбинового комплекса

Структурное подобие факторов протромбинового комплекса, свидетельствует в пользу дупликации гена предшественника, его модификации в течение эволюции. Каталитические домены свертывающих протеиназ относятся к трипсиноподобным сериновым протеиназам, каталитический участок активного центра которых формируется триадой аминокислот, соответствующих Гис57, Сер195, Асп102 химотрипсина. Ферменты находятся в крови в форме проферментов, которые превращаются в активные формы вследствие протеолиза одной или двух пептидных связей. Синтез проферментов протромбинового комплекса происходит в печени и зависит от витамина К, который служит коферментом фермента - γ-глутамилкарбоксилазы. Витамин К переходит в активную форму гидрохинона после восстановления из эпоксида под действием фермента печени – редуктазы (РИС2). Витамин К - кофермент в реакциях γ - карбоксилирования остатков глутаминовой кислоты в предшественнике протромбина и в некоторых других неактивных формах факторов свертывания крови с образованием остатков γ-карбоксиглутаминовой кислоты. В результате соответствующие участки молекул белков-предшественников приобретают способность связывать Са⁺ и подвергаться активации с образованием активных факторов свертывания крови, в частности протромбина. Витамин К участвует также в γ-карбоксилировании остатков глутаминовой кислоты в некоторых Ca-связывающих белках, в частности в остекальцине.

Кумариновые препараты (например, дикумарин, варфарин и др.) блокируют действие редуктазы и синтез протромбина. Фермент печени карбоксилаза в присутствии востановленной формы витамина К катализирует карбоксилирование 10 или 12 остатков глутаминовой кислоты на N-концевом участке молекул факторов протромбинового комплекса. В результате реакции образуются так называемый Гла-домен на аминоконце факторов, содержащий остатки g-карбоксиглутаминовой кислоты (g-кГлу). Два или три остатка g-кГлу связывают один ион кальция, вызывая конформационные изменения в молекуле и экспонирование участков связывания мембран клеток. Кроме того, эти остатки прямо связываются с мембраной через кальциевые мостики. Связывание кальция крови хелаторами предотвращает ее свертывание. В присутствии антагонистов витамина К - дикумарина, варфарина и др., синтезируются аномальные белки протромбинового комплекса, которые не связываются с фосфолипидами мембраны и не активируются. На основе дикумарина создано много непрямых антикоагулянтов.

Многие белки вовлекаемые в гемостаз имеют “крингл”-домены, названные С.Магнуссоном (Дания), который расшифровал структуру этих доменов в молекуле протромбина(Рис 1). Крингл-домены содержат 80-85 аминокислотных остатков, образующих благодаря трем дисульфидным мостикам характерные триплетные петли (похожие по форме на шведские бублики - кринглы). Крингл-домены ответствечают за связывание профермента с поверхностью.

Другой домен, структурно подобный доменам эпидермального фактора роста (EGF), обнаружен у многих факторов свертывания(VII,IX,X,XII) и отвечает за связывание с поверхностью клеток.

В структуре протромбина и факторов VII,IX и X содержится пятичленная последовательность ароматических аминокислот Phe-Trp-X-X-Tyr, экспонированных наружу молекулы, которые создают гидрофобный домен, взаимодействующий с клеточными мембранами.