Гормоны, контролирующие гомеостаз глюкозы

Таблица 37

Гормон	Механизм действия	Ткань
Инсулин	Увеличивает: потребление глюкозы клетками	Мышцы, жировая ткань
	синтез гликогена	Печень, мышцы
	синтез белков	Печень, мышцы
	синтез жирных к-т и триглицеридов	Печень, жировая ткань
	снижает: глюконеогенез	Печень
	кетогенез	Печень
	липолиз	Жировая ткань
	протеолиз	Мышцы
Глюкагон	Увеличивает: гликогенолиз	Печень
	глюконеогенез	Печень
	кетогенез	Печень
	липолиз	Жировая ткань
Адреналин	Увеличивает: гликогенолиз	Печень, мышцы
	липолиз	Жировая ткань
Гормон роста	Увеличивает: гликогенолиз	Печень
	липолиз	Жировая ткань
Кортизол	Увеличивает: глюконеогенез	Печень
	синтез гликогена	Печень
	протеолиз	Мышцы
	Снижает: потребление глюкозы клетками	Мышцы, жировая ткань

нагрузки глюкозой уровень его через 1 ч повы­шается в 5-10 раз по сравнению с исходным. Скорость секреции инсулина натощак составля­ет 0,5-1 Ед/ч, после приема пищи увеличивает­ся до 2,5-5 Ед/ч. У здоровых людей наблюдают-

Соединяющий пептид (С-пептид)

Проинсулин

С-пептид

—►

Рис. 84. Образование инсулина в поджелудочной

железе. В результате частичного протеолиза проин-

сулина формируются инсулин и С-пептид. Инсулин

состоит из двух полипептидных цепей, соединенных

дисульфидными мостиками

ся две фазы секреции инсулина - ранний пик (через 3-10 мин после углеводной нагрузки) и поздний пик (через 20 мин). Раннее выделение инсулина сдерживает резкий подъем глюкозы при ее всасывании.

Секреция инсулина стимулируется, помимо гипергликемии, глюкагоном, а также полипеп­тидными гормонами кишечника, включая же­лудочно-кишечный инсулинотропный полипеп­тидный гормон (ЖИП), аминокислотами, свобод­ными жирными кислотами, раздражением ва-гуса (рис. 85).

Метаболическое действие инсулина комплек­сное, оно включает прямые эффекты на обмен липидов, белков и особенно в связи с сахарным диабетом - D-глюкозы. Инсулин усиливает мем­бранный транспорт глюкозы, аминокислот и К⁺, активирует многие внутриклеточные ферменты. В то же время полипептидная молекула инсули­на не способна проникать через клеточную мем­брану, поэтому все эффекты инсулина осуществ­ляются через специальные рецепторы на повер­хности клеточной мембраны. Инсулиновый ре­цептор комплексный, он состоит из а- и (3-субъ-единиц, соединенных дисульфидными мостика­ми.

Высокие концентрации инсулина в крови об­ладают анаболическим, а низкие - катаболичес-

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

Рис. 85. Гомеостаз глюкозы у здорового человека.

Во время приема пищи секреция инсулина

р-клетками поджелудочной железы увеличивается

под влиянием желудочно-кишечного инсулинотроп-

ного полипептидного гормона (ЖИП) и вагусных

стимулов. Инсулин подавляет секрецию глюкагона

поджелудочной железой и синтез глюкозы печенью.

Одновременно инсулин стимулирует поглощение

глюкозы в инсулинзависимых органах (печень,

скелетные мышцы, жировая ткань). В инсулиноне-

зависимые органы (мозг, периферические нервы,

эритроциты, кровеносные сосуды, соединительная

ткань, почки) поступление глюкозы зависит от

уровня ее в системе кровотока. При повышении

отношения инсулин/глюкагон (после еды) глюкоза

запасается в гликогене и превращается в жир. А -

глюкагонпродуцирующие ос-клетки поджелудочной

железы; В - инсулинпродуцирующие р-клетки

поджелудочной железы

ким действием на обмен веществ.

К инсулину может развиваться резистент-ность, острая резистентность связана с инфек­циями или воспалением. Резистентность может определяться появлением в кровотоке антител к инсулину (IgG) и тканевой нечувствительностью, что часто наблюдается при ожирении. Афинность (сродство рецепторов к инсулину) и/или число рецепторов зависит от ряда факторов; это суль-фонилмочевинные препараты, рН, цАМФ, фи­зическая активность, характер и состав пищи, антитела и другие гормоны.

Глюкагон - полипептид, состоящий из 29 аминокислот, секретируется ct-клетками остро­вков поджелудочной железы, секреция снижа­ется при повышении концентрации глюкозы в крови. В основном его эффекты противополож­ны действию инсулина. Глюкагон стимулирует гликогенолиз в печени и глюконеогенез и спо-

собствует липолизу и кетогенезу. Совместные эффекты инсулина и глюкагона в поджелудоч­ной железе и на обмен веществ в печени пред­ставлены на рис. 86.

Адреналин синтезируется в мозговом слое надпочечников, в печени он стимулирует глико­генолиз и глюконеогенез, в скелетной мускула­туре - гликогенолиз и липолиз, в жировой тка­ни усиливает липолиз. Гиперпродукция адрена­лина наблюдается при феохромоцитоме, при этом в крови может быть транзиторная гиперглике­мия.

Глюкокортикоиды вырабатываются корой надпочечников, усиливают глюконеогенез, тор­мозят транспорт глюкозы, ингибируют гликолиз и пентозофосфатный цикл, снижают синтез бел­ка, потенциируют действие глюкагона, катехо-ламинов, соматотропного гормона. Избыточной продукцией глюкокортикоида гидрокортизона

Норма

Тглюкозы, Ткетоновых тел

Недостаточный синтез инсулина

Рис. 86. Противоположные эффекты инсулина и глюкагона в поджелудочной железе и их действие на обмен веществ в печени. В норме печень образу­ет примерно 10 г глюкозы в час, при этом 65-75% этого количества - глюкагонзависимо. Инсулин может угнетать секрецию глюкагона а-клетками независимо от уровня глюкозы крови. Инсулин обладает противоположным действием на печень, угнетая в ней образование глюкозы и кетоновых тел. При уменьшении отношения инсулин/глюка­гон (при голодании) увеличивается образование глюкозы и кетоновых тел в печени. При инсулино-вой недостаточности в печени существенно повы­шается образование глюкозы и кетоновых тел

Глава 11 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТИПОВЫХ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

характеризуется синдром Иценко - Кушинга, при котором гипергликемия возникает из-за избы­точного образования глюкозы из белков и дру­гих субстратов.

Гормоны щитовидной железы усиливают скорость утилизации глюкозы, ускоряют ее вса­сывание в кишечнике, активируют инсулиназу, повышают основной обмен, в том числе окисле­ние глюкозы. Тиреотропный гормон оказывает метаболические эффекты через стимуляцию щитовидной железы.

Соматотропный гормон обладает метаболи­ческим эффектом, оказывает гипергликемичес-кое действие, в жировой ткани - липолитичес-кий эффект. При избытке образования СТГ у детей развивается гигантизм, у взрослых - акро­мегалия. Высокий уровень глюкозы в крови при­знак этого заболевания.

Адренокортикотропный гормон прямо и че­рез стимуляцию освобождения глюкокортикои-дов вызывает выраженный гипергликемическии эффект.

Гипергликемия - повышение уровня глюко­зы в крови выше 6,0 ммоль/л натощак. В норме концентрация глюкозы в крови натощак состав­ляет 3,5 - 5,5 ммоль/л. Гипергликемические со­стояния у человека встречаются чаще, чем ги­погликемии.

Различают следующие типы гипергликемий:

1. Физиологические гипергликемии. Это быстро обратимые состояния. Нормализация уровня глюкозы в крови происходит без каких-либо внешних корригирующих воздействий. К ним относятся:

1. Алиментарная гипергликемия. Обусловле­на приемом пищи, содержащей углеводы. Кон­центрация глюкозы в крови нарастает вследствие ее быстрого всасывания из кишечника. У прак­тически здоровых людей пик концентрации глю­козы в крови достигается примерно к концу пер­вого часа после начала приема пищи и возвра­щается к верхней границе нормы к концу вто­рого часа после еды. Механизм, обеспечивающий удаление избыточного количества глюкозы из кровотока, связан с эффектами инсулина: гор­мон, в частности, обеспечивает эффективный трансмембранный перенос молекул глюкозы из крови в цитоплазму клеток. Активация секре­ции гормона (3-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы начинается рефлектор-но, сразу после попадания пищи в полость рта и достигает максимума при продвижении пищи в

двенадцатиперстную кишку и тонкий кишечник. Пики концентраций инсулина и глюкозы в кро­ви совпадают по времени. Таким образом, инсу­лин не только обеспечивает доступность углево­дов пищи клеткам организма, но и ограничива­ет повышение концентрации глюкозы в крови, не допуская этим возможности потери ее с мо­чой.

2. Нейрогенная гипергликемия. Развивается в ответ на психологический стресс и обусловле­на выбросом в кровь большого количества кате-холаминов (адреналина и норадреналина), обра­зующихся в мозговом веществе надпочечников. Под влиянием повышенной концентрации кате-холаминов в крови происходит активация фер­мента аденилатциклазы, связанного с плазма­тическими мембранами клеток многих органов, прежде всего скелетных мышц и гепатоцитов. В результате этого в цитоплазме увеличивается концентрация циклического АМФ, под влияни­ем которого активируется фермент киназа фос-форилазы «Ь». Под действием упомянутой про-теинкиназы неактивная фосфорилаза «Ь» пе­реходит в свою активную форму - фосфорилазу «а», которая является ключевым ферментом гли-когенолиза, определяющим скорость процесса распада гликогена в печени и мышцах. Осво­бождающаяся глюкоза быстро выходит в кровь, обусловливая гипергликемию. Физиологический смысл этого феномена состоит в обеспечении срочной мобилизации резерва углеводов для ис­пользования их в качестве источников энергии (окисления) в предстоящей повышенной мышеч­ной работе.

2. Патологические гипергликемии. Их раз­витие может быть обусловлено:

1) нейроэндокринными расстройствами, в ос­
нове которых лежат нарушения оптимального
соотношения между уровнями гормонов гипо- и
гипергликемического действия в крови. Напри­
мер, при заболеваниях гипофиза, опухолях коры
надпочечника, при феохромоцитоме, гиперфунк­
ции щитовидной железы; при недостаточной
продукции инсулина;

2) органическими поражениями центральной
нервной системы, расстройствами мозгового кро­
вообращения различной этиологии;

3) существенными нарушениями функций
печени воспалительного или дегенеративного
характера;

4) судорожными состояниями, когда проис­
ходит расщепление гликогена мышц и образо-

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

вание лактата, из которого в печени синтезиру­ется глюкоза;

5) действием некоторых видов наркотических веществ (морфин, эфир), возбуждающих симпа­тическую нервную систему и тем самым способ­ствующих развитию гипергликемии.

Наиболее часто встречается гипергликемия при недостаточности инсулина - инсулинзави-симая гипергликемия, которая лежит в основе сахарного диабета.

Сахарный диабет

Сахарный диабет - это группа метаболичес­ких (обменных) заболеваний, характеризую­щихся гипергликемией, которая является ре­зультатом дефектов секреции инсулина, дей­ствия инсулина или обоих этих факторов. Хро­ническая гипергликемия при диабете сочетает­ся с повреждением, дисфункцией и недостаточ­ностью различных органов, особенно глаз, по­чек, нервов, сердца и кровеносных сосудов.

В развитие диабета вовлечены несколько па­тогенетических процессов: от аутоиммунного повреждения р-клеток поджелудочной железы с последующим дефицитом инсулина до нару­шений, провоцирующих резистентность к дей­ствию инсулина. Основой нарушения метаболиз­ма углеводов, жиров и белков при диабете явля­ется недостаточность действия инсулина в тка­нях-мишенях. Недостаток действия инсулина -результат неадекватной секреции инсулина и/ или сниженного тканевого ответа на инсулин в одной или нескольких точках на сложных пу­тях действия гормона. Нарушение секреции ин­сулина и дефекты его действия часто сосуще­ствуют у одного и того же больного, и порой не­ясно, какое нарушение является первичной при­чиной гипергликемии.

Симптомы выраженной гипергликемии вклю­чают полиурию, полидипсию, снижение массы, иногда с полифагией, и снижение остроты зре­ния. Ухудшение роста и восприимчивость к ин­фекциям также могут сопровождать хроничес­кую гипергликемию. Острые, угрожающие жиз­ни осложнения диабета - гипергликемия с кето-ацидозом, а также гиперосмолярный синдром без кетоза.

Хронические осложнения диабета включают ретинопатию с возможным развитием слепоты; нефропатию, ведущую к почечной недостаточ­ности; периферическую нейропатию с риском образования язв на нижних конечностях и ам-

путации, а также сустава Шарко; автономную нейропатию, вызывающую гастроинтестиналь-ные, урогенитальные, сердечно-сосудистые сим­птомы и половую дисфункцию. Среди больных диабетом высока частота атеросклеротических поражений сосудов сердца, периферических и церебральных сосудов. Часто у больных обнару­живается гипертония, нарушения метаболизма липопротеидов и парадонтоз. Эмоциональное и социальное влияние диабета и потребности ле­чения могут вызвать существенную психосоци­альную дисфункцию у больных и членов их се­мей.

Подавляющее большинство случаев диабета относится к двум обширным патогенетическим категориям. Причина диабета I типа (I катего­рии) - абсолютный дефицит секреции инсулина. Лица с высоким риском развития этого типа диабета часто могут быть идентифицированы по серологическим признакам аутоиммунного па­тологического процесса в панкреатических ост­ровках, а также по генетическим маркерам. При диабете II типа (II категории, более распростра­ненной) причина заключается в комбинации ре-зистентности к инсулину и неадекватного ком­пенсаторного инсулинсекреторного ответа. В этой категории степень гипергликемии достаточна, чтобы привести к патологическим и функцио­нальным изменениям в органах-мишенях, но эта гипергликемия еще не вызывает клинических симптомов и может существовать достаточно долго до момента выявления диабета. В течение этого бессимптомного периода можно обнаружить нарушение углеводного обмена путем определе­ния уровня глюкозы плазмы натощак или после пероральной нагрузки глюкозой.

Диабет I типа (деструкция р-клеток, обычно ведущая к абсолютному дефициту инсулина)

Иммуноопосредованный диабет. Эта форма диабета обозначается также терминами: инсулин-зависимый сахарный диабет (ИЗСД), диабет I типа, диабет с ювенильным началом, - является результатом аутоиммунной деструкции Р-клеток поджелудочной железы.

Маркеры иммунной деструкции Р-клеток включают аутоантитела к островковым клеткам (ICAs), аутоантитела к инсулину (IAAs), аутоан­титела к декарбоксилазе глютаминовой кисло­ты (GAD₆₅) и аутоантитела к тирозин-фосфата-

Глава 11 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТИПОВЫХ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

зам 1А-2 и IA2b. Один вид, а обычно более, этих аутоантител присутствует у 85-90% индивидуу­мов при первоначальном обнаружении гипер­гликемии натощак. Заболевание имеет четкую ассоциацию с HLA, связанную с генами DQA и В, а также на него влияют гены DRB. Эти алле­ли HLA-DR/DQ могут быть как предрасполага­ющими, так и протективными. Показано, что после вирусной инфекции резко возрастает час­тота проявления сахарного диабета I типа, это, в частности, характерно для вируса Коксаки В4, который относится к этиологическим факторам I типа СД. Воспаление островков поджелудоч­ной железы (инсулиты) приводит к поврежде­нию (3-клеток и снижению синтеза в них инсу­лина. Доказано, что Т-клеточная реакция, на­правленная против вирусных антигенов, может затрагивать клеточные антигены островков и тем самым вызывать повреждения клеток. Ведущую роль в развитии каскада иммунологических ре­акций, приводящих к деструкции Р-клеток, от­водят макрофагальным элементам, в том числе входящим в структуру островков Лангерганса. Под влиянием вирусов, химических агентов на поверхности Р-клеток экспрессируется антиген. Макрофаги опознают этот антиген как чужерод­ный, вместе с Т-хелперами они выбрасывают интерлейкины и лимфокины (IL-1, у-интерферон, TNF), которые активируют иммунокомпетентные клетки. В результате этих процессов появляют­ся аутоантитела к поверхностным и цитоплаз-матическим антигенам Р-клеток островков под­желудочной железы. Некоторые из антител ис­пользуются в качестве маркеров СД I типа (JCA, GAD-65, GAD-67). Поскольку аутоиммунная де­струкция протекает скрытно, то с момента за­пуска этих реакций до клинической манифеста­ции (гибель 80-90% Р-клеток) проходит опреде­ленный период. Клинически возникновение СД I типа является конечным этапом процесса по­вреждения островковых клеток. При раннем об­наружении процесса поражения этих клеток и при адекватном лечении повреждение клеток можно остановить и предупредить. Показано, что рано начатое лечение иммуносупрессантом цик­лоспорином А может существенно снизить веро­ятность развития СД I типа после виремии.

При этой форме диабета прогрессирование деструкции Р-клеток довольно различно, бывает быстрым у одних индивидуумов (главным обра­зом у детей) или медленным (в основном у взрос-

лых). У некоторых, особенно у детей и подрост­ков, в манифестации заболевания может быть представлен кетоацидоз. Другие имеют умерен­ную гипергликемию натощак, которая может быстро смениться выраженной гипергликемией и/или кетоацидозом при присоединении инфек­ций или стрессов. В то же время иные, особенно взрослые, могут сохранять остаточную функцию Р-клеток на уровне, достаточном для предотвра­щения кетоацидоза в течение продолжительно­го периода. Многие больные с такой формой ди­абета I типа в конечном счете становятся жиз­ненно зависимыми от инсулина и находятся в состоянии риска по кетоацидозу. На этой после­дней стадии заболевания секреция инсулина мала или отсутствует, что проявляется низким или неопределяемым уровнем С-пептида плаз­мы. Иммуноопосредованный диабет обычно на­чинается в детском и подростковом возрасте, но может развиться в любой период жизни, даже у 80- или 90-летних стариков.

Аутоиммунная деструкция Р-клеток имеет множественные генетические предрасполагаю­щие факторы, но на нее также влияют и факто­ры внешней среды, которые пока плохо изуче­ны. Хотя больные редко имеют ожирение, его наличие не означает несовместимость с этим диагнозом. Пациенты с диабетом I типа также часто склонны к другим аутоиммунным заболе­ваниям, таким как болезнь Грейвса, тиреоидит Хашимото, болезнь Аддисона, витилиго и др.

Идиопатический диабет. Некоторые формы диабета I типа не имеют известной этиологии. Ряд таких больных имеют постоянную инсули-нопению и наклонность к кетоацидозу, но у них отсутствуют показатели аутоиммунного процес­са. Хотя лишь меньшинство больных с диабе­том I типа попадают в эту категорию, из тех, кто может быть к ней отнесен, большинство -африканского или азиатского происхождения. У пациентов с этой формой диабета эпизодически бывает кетоацидоз и представлены различные степени инсулинодефицита между такими эпи­зодами. Эта форма диабета имеет четкое насле­дование, недостаток данных по аутоиммунному поражению Р-клеток и не связана с HLA. Абсо­лютная потребность в заместительной инсули-нотерапии у этих больных может появляться и исчезать.

Актуальной задачей является диагностика предклинического периода развития деструкции

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

инсулярного аппарата. Это достигается с помо­щью определения аутоантител (JCA, GAD-65, GAD-67) или по оценке инсулинового ответа на внутривенную нагрузку глюкозой. Уже на ста­дии доклинических проявлений деструкции ис­чезает первая фаза инсулинового ответа на глю-козную нагрузку. Разработана так называемая модель двойных параметров (увеличение JCA + снижение I фазы секреции инсулина + антитела к инсулину). Если эти положительные призна­ки сочетаются с наследственной предрасположен­ностью (HLA типирование), то можно с большой вероятностью поставить диагноз деструкции ин­сулярного аппарата на доклинических этапах СД I типа.

Диабет II типа (от преобладающей инсулинрезистентности с относительным инсулинодефицитом до преобладающего дефекта секреции инсулина с инсулинрезистентностью)

Эта форма диабета определяется так же как инсулинонезависимый сахарный диабет (ИНСД), диабет II типа, диабет со «взрослым» началом -название, применяемое к больным, имеющим резистентность к инсулину и обычно относитель­ную (чаще, чем абсолютную) недостаточность инсулина. Изначально, а часто на всем протя­жении жизни, инсулин не является жизненно необходимым для этих больных. Возможно, су­ществует много различных причин этой формы диабета, и, вероятно, доля больных этой катего­рии в будущем уменьшится в результате иден­тификации специфических патогенетических процессов и генетических дефектов, которая сде­лает возможной их лучшую дифференциацию и более четкую субклассификацию.

Большинство больных с этой формой имеют ожирение, оно само по себе вызывает некоторую степень инсулинрезистентности. У больных, не имеющих ожирения по традиционным критери­ям массы, может быть повышенным процент жира тела, распределенного преимущественно в абдоминальной области. При этом типе диабета кетоацидоз редко развивается спонтанно, а ког­да наблюдается, обычно связан со стрессом в результате другого заболевания, например ин­фекции. Эта форма диабета часто остается неди-агностированной многие годы, так как гипер­гликемия развивается постепенно и ранние ста-

дии подчас недостаточно выражены, чтобы боль­ной мог отметить какие-либо из классических симптомов диабета. Тем не менее такие больные находятся в состоянии повышенного риска мак-ро-и микрососудистых осложнений. Несмотря на то, что больные с этой формой диабета могут иметь уровни инсулина, представляющиеся нор­мальными или повышенными, можно было бы ожидать, что они были бы еще выше в ответ на высокую гликемию, если бы Р-клетки функцио­нировали нормально. Таким образом, секреция инсулина у этих больных неполноценна и недо­статочна для того, чтобы компенсировать инсу-линрезистентность. Резистентность к инсулину может уменьшиться в результате снижения мас­сы и/или фармакотерапии гипергликемии, од­нако она редко восстанавливается до нормаль­ной. Риск развития этого типа диабета возраста­ет с возрастом, ожирением и недостаточной фи­зической активностью. Он возникает чаще у женщин с предшествовавшим сахарным диабе­том беременных и у пациентов с гипертонией и дислипидемией, и его частота варьирует в раз­ных расовых и этнических подгруппах. Некото­рые характеристики сахарного диабета I и II типов представлены в табл. 38. Жизненно важ­но обращать внимание не только на обмен глю­козы, но и на ожирение, гипертонию, наруше­ние липидного обмена, курение, сердечно-сосу­дистую патологию, инфекции, побочные эффек­ты терапии.

До конца патогенез СД II типа неясен. Он ас­социирован с генетической предрасположеннос­тью, в большей мере, чем аутоиммунная форма диабета I типа. Однако генетика этой формы диабета сложна и пока четко не определена. Конкордантность между двумя однояйцовыми близнецами составляет более 90%. Однако гене­тические факторы четко не определены. Несколь­ко генов, которые могли бы иметь ключевое зна­чение в развитии диабета, были идентифициро­ваны, в том числе гены, ответственные за функ­цию гексокиназы и трансмембранный перенос глюкозы. Выявлено несколько генных ассоциа­ций, наличие которых увеличивает склонность к развитию СД II типа. Важны приобретенные признаки. Так, примерно у 40% больных имеет место ожирение. Клетки островков Лангерганса у больных СД II типа, как правило, гистологи­чески нормальны, хотя у пожилых больных мо­гут быть очаги амилоидоза. Это обычно скопле-

Глава 11 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТИПОВЫХ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ