Пациенты и методы

Группа изучения

Группу изучения составили 45 женщин с постменопаузальным остеопорозом, имеющие одиночный перелом дистального отдела лучевой кости. На основании клинических и лабораторных исследований были исключены заболевания, которые могли повлиять на метаболизм кальция (синдром мальабсорбции, заболевания печени, почек, крови и/или эндокринной системы). Все больные имели нормальные уровни сывороточного 25ОН витамина D и креатинина (<1,1 мг/дл). В исследование не входили больные, применяющие гормонозаместительную терапию или терапию другими препаратами, влияющими на метаболизм кальция. Больные были рандомизированы по 3 группам: 15 женщин (68,6± 5,7 лет, 22,8 лет после менопаузы) получали кальцитонин лосося (КТЛ) 100 МЕ/сут внутримышечно в сочетании с кальцием (Са) 1200 мг/сут (в виде кальция фосфата) в течение 10 дней каждого месяца; 15 женщин (71,7± 6,1 лет, 23 9 лет после менопаузы) получали только Са 1200 мг/сут в течение 10 дней каждого месяца; 15 женщин (66,9± 7,9 лет, 19,9 после менопаузы) получали плацебо.

У всех женщин наблюдалась естественная менопауза (менструации отсутствовали в течение, по крайней мере, 12 месяцев). Использовались одинаковые методы и сроки иммобилизации (6 недель). В течение 2 месяцев после иммобилизации проводилась реабилитация.

Морфометрические исследования

Всем больным выполнялась рентгенография не доминантной руки в положении ладонью к поверхности стола на расстоянии 1 м от рентгеновской трубки, с фокусом на середине 2 пястной кости. Получали отчетливое изображение кортикального отдела пястной кости с автоматическим измерением наружного (НД) и внутреннего (ВД) диаметров кости в миллиметрах тангенциально по отношению к продольной оси. Разница между наружным и внутренним диаметрами соответствовала толщине кортикального слоя пястной кости (КПК). Коэффициент вариации составил 0,7%, 2,0% и 2,4% соответственно для НД, ВД, КПК. На основании полученных данных вычислялись пястный индекс [(НД-ВД)/НД] и площадь кортикальной кости (КП), отношение площади кортикальной кости к общей площади кости (КП/ОП). Данные индексы, определяющие соотношение между массой и размерами кости, являются по информативности аналогами минеральной плотности кости.

Биохимические исследования

Исследовались образцы венозной крови и мочи, взятые утром натощак после ночного сна. Изучались уровни глюкозы, трансаминаз, ГГТ, креатинина, кальция, фосфора, общего белка, билирубина, ЩФ, тартрат-резистентной кислой фосфатазы (ТРКФ), коагулограмма, суточная экскреция кальция с мочой (для подтверждения нормального выделения и реабсорбции кальция в почках). Сыворотки крови до изучения хранились при температуре -20 град. С. Все образцы исследовались одинаковыми методами. Коэффициент вариации во всех случаях не превышал 6%.

Наблюдение

Все пациенты проходили клиническое и лабораторное обследование каждые 3 месяца непосредственно после окончания цикла лечения. Повторное рентгенологическое исследование проводилось после 12 месяцев лечения. В табл. 1 представлена характеристика групп больных к началу исследования. Всем пациентам была предоставлена информация о возможных побочных эффектах с получением их согласия на участие в исследовании.

Табл.1. Характеристика больных

	Кальцитонин лосося + кальций (КТЛ+Са)	Только кальций (Са)	Плацебо
Возраст, лет	68,6± 5,7	71,7± 6,1	66,9± 7,9
Период после менопаузы, лет	22,2± 8,2	23,5± 9,6	19,2± 9,3
Рост, см	1,60± 0,06	1,56± 0,06	1,60± 0,04
Масса тела, кг	59,9± 9,1	62,6± 8,4	58,3± 6,1
Индекс массы тела, кг/см2	23,3± 2,9	25,7± 3,4	22,8± 2,4

Статистические исследования

Представлены средние значения показателей и стандартные отклонения. Результаты, полученные в каждой группе, сравнивались с помощью вариантного анализа (ANOVA) и теста Фишера. Для оценки различий по сравнению с исходным уровнем использовались тесты Student или Wilcoxon.

Результаты

Показатели до и после 12 месяцев лечения представлены в табл. 2.

Табл. 2. Тартрат-резистентная кислая фосфатаза, щелочная фосфатаза, пястный индекс, отношение кортикальной площади к общей площади кости исходно и через 1 год лечения.

	Исходно	Через 12 мес	Р
Кальцитонин лосося + кальций
ЩФ	192± 35	205± 38	0,118
ТРКФ	5,2± 2,2	3,0± 2,1	0,014
Пястный индекс	0,40± 0,09	0,43± 0,08	0,001
КП/ОП	0,63± 0,11	0,67± 0,09	0,001
Только кальций
ЩФ	202± 57	204± 51	0,798
ТРКФ	4,2± 1,8	3,7± 2,2	0,489
пястный индекс	0,38± 0,06	0,39± 0,06	0,258
КП/ОП	0,61± 0,08	0,62± 0,07	0,300
Плацебо
ЩФ	184± 49	176± 38	0,097
ТРКФ	4,0± 1,2	4,1± 1,9	0,289
пястный индекс	0,44± 0,05	0,41± 0,06	0,015
КП/ОП	0,69± 0,06	0,65± 0,07	0,007

р - в соответствии с тестом Wilcoxon, ЩФ - щелочная фосфатаза

Рис. 1. Изменения (%) пястного индекса у женщин с переломами Коллиса, леченных КТЛ+Са, только Са и плацебо.

* р<0.005 vs Ca, * * p<0.0001 vs плацебо. ANOVA, тест Фишера.
Выявлены статистически значимые различия пястного индекса в группах КТЛ+Са и Са (р=0,005), КТЛ+Са и плацебо (р<0,0001), плацебо и Са (р<0,005). Аналогичные различия выявлены и при изучении КП/ОП.
В группе КТЛ+Са наблюдалось значительное снижение уровня ТРКФ (с 5,2± 2,2 до 3,0± 2,1 Ед/л, р=0,014), увеличение пястного индекса и КП/ОП (в обоих случаях р=0,001).

В группе Са изменений не выявлено. В группе плацебо отмечено снижение пястного индекса и КП/ОП (р=0,015 и р=0,007 соответственно). Изменения пястного индекса составили: в группе КТЛ+Са +12,8± 9,6%, в группе Са +2,9± 8,2%, в группе плацебо -7,0± 7,5% (рис. 1).

Обсуждение

Метод рентгенометрии, определяющий только кортикальную костную массу, часто использовался нами ранее с хорошим коэффициентом вариации. По информативности рентгенометрия не уступала денситометрии поясничного отдела позвоночника или предплечья.

Периостеальный и эндостеальный диаметры кости зависят от скорости костеобразования и резорбции. Увеличение с возрастом периостеального диаметра является результатом повышенного костеобразования, увеличение эндостеального диаметра - результатом повышенной эндостеальной резорбции.

Рентгенометрия является единственным методом, позволяющим измерить эти диаметры. Компьютерная томография более точно позволяет определить эндостеальный край кортикального слоя пястной кости и порозность кортикального слоя, исключая тем самым погрешности рентгенометрии. Как показали недавние исследования у больных остеопорозом, результаты измерения толщины кортикального слоя путем рентгенометрии или гистоморфометрии хорошо коррелируют с результатами других методов исследования костной массы. Ценность компьютерной томографии при определении костной массы подтверждена в нашем недавнем исследовании. Преимуществами рентгенометрии являются низкая лучевая нагрузка, невысокая стоимость, возможность хранения данных.

При переломах Коллиса общая и регионарная костная масса снижена. Уменьшение общей костной массы указывает на уменьшение слоя кортикальной кости, если учитывать, что последняя составляет 80% костной массы. Dias с соавт. путем рентгенометрии подтвердили уменьшение кортикального слоя пястной кости и наличие остеопороза при переломах Коллиса, что обосновывает применение рентгенометрии в целях мониторинга.

По данным Eastell с соавт., у женщин с переломами позвоночника и лучевой кости причиной переломов является быстрая потеря костной ткани. Различия в скорости потери костной ткани в каждом отдельном участке кости определяют локализацию перелома. Переломы Коллиса у женщин старше 50 лет рассматриваются как следствие остеопороза. Прогрессирующая потеря минеральной плотности кости в течение первых лет после перелома Коллиса прослежена Akesson с соавт., Hansen с соавт. (на 2,4% в год). В нашем исследовании в группе плацебо наблюдалось снижение костной массы на 7,0± 7,5%. Таким образом, женщины с переломом Коллиса быстро теряют костную массу и нуждаются в медикаментозном лечении.

Циклическое применение кальцитонина при постменопаузальном остеопорозе, предложенное нами несколько лет назад, рассматривается в настоящее время как наиболее рациональное лечение этого заболевания. Кальцитонин, по данным рентгенометрии, увеличивает костную массу, о чем свидетельствуют результаты настоящего исследования, более ранних исследований при остеопорозе позвоночника, миеломе (проводилась гистоморфометрическая оценка), а также исследований других авторов. Что касается места препаратов кальция в лечении остеопороза, этот вопрос остается предметом дискуссий. Эффективность зависит от того, какая соль кальция используется и в какой дозе. В нашем исследовании использовался фосфат кальция из расчета 1200 мг элементарного кальция в сутки. В группе больных, получавших только кальций, кортикальная масса не снижалась, что соответствует результатам других исследований. Chapuy с соавт. применяли фосфат кальция в сочетании с витамином D, при этом плотность кости в проксимальном отделе бедра увеличилась на 2,7%. В нашем исследовании прирост костной массы составил 2,9%, что подтверждает влияние кальция на кортикальную кость.

Заключение

Применение кальция в дозе 1200 мг в течение 10 дней каждого месяца предотвращает потерю костной массы при переломах Коллиса. Лечение кальцитонином лосося (МИАКАЛЬЦИК) в сочетании с кальцием позволяет не только предупредить потерю, но и значительно увеличить кортикальную костную массу. Данный эффект связан с ингибированием костной резорбции и, возможно, стимулирующим влиянием кальцитонина (Миакальцик) на костеобразование (эффект, который отсутствует у препаратов кальция).