Механизм трансформации клеток вирусам и свойства трансформированных клеток

Все опухолевые вирусы могут индуцировать рак, если перенесённая генетическая информация сохраняется в клетке. ДНК-содержащие вирусы должны обеспечивать продукцию белков, они должны действовать так, чтобы клетка трансформировалась. Такими белками являются белки необходимые для репродукции вируса. РНК-содержашие вирусы не имеют таких белков. Тут иной механизм (имеются особые онкогены, которые не нужны для репродукции) Ретровирусы должны перисестировать в клетке не вызывая её гибели. Их геном обязательно встраивается в геном хозяина. Опухолевые гены являются слегка изменёнными клеточными генами.

В настоящее время изучены основные молекулярные механизмы вирусного канцерогенеза.

Ведущая роль в опухолевой трансформации клеток отводиться онкогенам. Онкогены - это гены, обуславливающие неконтролируемый опухолевый рост клеток и представляющие собой либо интегрированные гены онкогенных вирусов, либо активированные вследствие мутаций или по другим причинам клеточные протоонкогены. Протоонкогены - это нормальные клеточные гены, отвечающие за рост, деление и дифференцировку клеток. Соответственно различают вирусные (v-onc) и клеточные (c-onc) онкогены.

В настоящее время установлено, что опухоли могут вызываться как ДНК-вирусами, так и РНК-вирусами, причем механизм их действия различен. И в том и другом случае опухолевая трансформация клеток есть результат включения (интеграции) вирусной ДНК (или ДНК-копий в случае РНК-вирусов) в геном клеток хозяина. Однако, в случае ДНК-содержащих онковирусов (вирусы группы Папова, аденовирусы, герпес вирусы и т.д.) в геном клеток включаются вирусоспецифичные онкогены (что, собственно, и вызывает опухолевую трансформацию клеток). Онкогены РНК-содержащих вирусов не являются вирусоспецифическими генами и ведут свое происхождение от ядерной ДНК клеток-хозяев, а именно: от клеточных протоонкогенов. Считается, что онкогены РНК-вирусов происходят из протоонкогенов, которые на определенном этапе эволюции были захвачены вирусом из генома позвоночных во время инфекционного цикла.

Онкогенез, индуцируемый генами опухолеродных вирусов и клеточными онкогенами, — это многоступенчатый процесс, который включает по крайней мере два (а возможно, три и более) этапа.

На первом из них, иммортализации, первичные клетки в культуре превращаются в клеточные линии с неограниченным временем жизни; это предотвращает запрограммированное старение первичных клеток или кризис, которые в норме происходят в культуре клеток. Трансформирующие белки, кодируемые генами, которые детерминируют функцию иммортализации, — это, как правило, ДНК-связывающие белки, локализованные в клеточном ядре.

На втором этапе, который можно назвать этапом трансформации, происходит индукция полного набора фенотипических изменений, связанных с онкогенной трансформацией клеток. Это морфологические изменения, способность расти в обедненной сывороткой среде, способность делиться без прикрепления к подложке и опухолеродность. Трансформирующие белки, ответственные за трансформирующую функцию, ассоциированы с плазматической мембраной и с цитоплазматическими мембранными структурами.

Функция иммортализации, кодируемая генами опухолеродных ДНК-вирусов и онкогена myc ретровируса, может дополнять трансформирующую функцию вирусных и клеточных онкогенов.

Деление клеток организма происходит под контролем соседних клеток. Судьба любой клетки зависит от ряда сигналов поступающих от других клеток. Очень редко системы «контроля» выходят из строя, и соответствующие клетки начинают интенсивно делиться. Раковые клетки способны распространяться по организму. Раковые клетки являются следствием изменения нормальных клеток организма. Отличие раковых клеток:

1. Клетки округлой формы.

2. Могут быть легко отдиференцированы от нормальных.

3. Увеличено ядерно-цитоплазматическое соотношение.

4. Увеличено количество ядрышек и число митозов.

5. Нормальные клетки распознают друг друга по поверхностным рецепторам, а раковые клетки могут нести изменённые рецепторы, которые позволяют клеткам обособляться от опухоли, поскольку связь между клетками ослабевает. =>Могут распространяться по организму.

6. Раковые клетки способны преодолевать базальные барьеры, непреодолимые для нормальных клеток.

7. Раковые клетки противостоят защитным механизмам организма. Их узнают Т-киллеры и в определённых случаях могут их инактивировать, но часто раковые клетки избегают неблагоприятных воздействий Т-киллеров. Есть механизмы. Которые позволяют им быть неузнаваемыми.

Малигнизированные клетки характеризуются так же:

Неограниченным размножением, ростом до более высоких плотностей, пониженной потребностью к сывороточным факторам (?факторы роста?), диффузным ростов в полужидком агаре, различной морфологией клеточных клонов, ростом на поверхности монослоя клеток, лёгкой агглютинацией лактинами.

Раковые клетки характеризуются общими свойствами:

1. Раковые признаки передаются по наследству от клетки к клетке.

2. Раковые клетки не чувствительны к факторам ограничения роста.

3. Способны внедряться в другие ткани, вегетировать и давать начало другим опухолям.

Раковые клетки, а также нормальные тромбоцитарные клетки обладают определённым набором ферментов, которые способствуют преодолению механических барьеров типа межклеточный матрикс и базальной мембраны и эти ферменты относятся к категории металлопротеаз. В нормальных клетках, исключая фагоцитарные клетки, активность металлопротеаз низкая, либо вообще отсутствует. У фагоцитарных клеток она возникает в ответ на определённые сигналы. У малигнизированных клеток активность данных ферментов достаточно высока и с этим связана их возможность проникать через механические барьеры. Если в нормальных фагоцитарных клетках активность металлопротеаз повышается в ответ на определённые сигналы, то у малигнизированных клеток таких сигналов не возникает, а они постоянно продуцируют данные ферменты. Конечно, кроме металопротеаз должны быть и другие гидролитические белки, которые способствуют разрушению механических барьеров представленных матриксами и мембранами. В раковых клетках, в которых регистрируется высокая активность металлопротеаз отмечается прекращение синтеза белков ингибирующих активность металопротеаз т.е белков которые блокируют метастазирование.