Шляхи надходження отрут до організму

Головні шляхи надходження речовин до організму – через рот, легені, шкіру, слизові оболонки, плаценту.

При надходженні через рот всмоктування отрут починається в ротовій порожнині (фенол, нікотин, спирт). Проте більшість отрут в молекулярному стані всмоктується у шлунку і кишечнику. У шлунку (рН=1) в молекулярному стані знаходяться речовини кислого характеру (саліцилова кислота, барбітурати), у кишечнику всмоктуються речовини основного характеру (алкалоїди, азотовмісні синтетичні сполуки).

Усмоктування токсичних речовин з травного каналу у більшості випадків носить вибірний характер, оскільки різні його відділи мають свою особисту будову, іннервацію, хімічне середовище і ферментний склад. Деякі токсичні речовини (всі жиророзчинні сполуки, феноли, деякі солі, особливо ціаніди) всмоктуються вже у порожнині рота. При цьому токсичність речовин збільшується за рахунок того, що вони не піддаються дії шлункового соку і, минаючи печінку, не знешкоджуються у ній. Із шлунка всмоктуються всі жиророзчинні речовини і неіонізовані молекули органічних речовин за допомогою простої дифузії. Через пори клітинної мембрани шлункового епітелію можливе проникнення речовин фільтрацією. Багато отрут, у тому числі сполуки свинцю, у шлунковому вмісті розчиняються краще, ніж у воді, тому краще й усмоктуються. Деякі хімічні речовини, потрапивши у шлунок, повністю втрачають токсичність або вона значно зменшується через інактивацію шлунковим вмістом. Так, отрута кураре, тетанусу, змій і комах, бактеріальні токсини, потрапляючи всередину через травний канал, практично нешкідливі. На характер і швидкість всмоктування суттєво впливають ступінь наповнення шлунка, розчинність у шлунковому вмісті і його рН. Речовини, прийняті натщесерце, всмоктуються, як правило, інтенсивніше. Усмоктування токсичних речовин з травного каналу відбувається в основному у тонкій кишці. Жиророзчинні речовини добре всмоктуються за допомогою дифузії. Ліпофільні сполуки швидко проникають у стінку кишок, однак порівняно повільно всмоктуються у кров. Для швидкого всмоктування речовина має добре розчинюватись у ліпоїдах і воді. Розчинність у воді сприяє всмоктуванню отрути із стінки кишки у кров. Швидкість всмоктування хімічних речовин залежить від ступеня іонізації молекули. Кислі речовини всмоктуються за умови, що їх негативний логарифм константи іонізації (рКа) перевищує 3, лужні — до 8, тобто погано всмоктуються речовини, які у слабокислому або слаболужному середовищі знаходяться в іонізованому стані. Сильні кислоти та луги всмоктуються повільно через утворення комплексів з кишковим слизом. Речовини, близькі за будовою до природних сполук, усмоктуються через слизову оболонку активним транспортом, який забезпечує надходження поживних речовин.

Через легені потрапляють леткі речовини (ацетон, хлороформ, чадний газ), сполуки ртуті (всмоктуються крізь мембрани альвеол шляхом дифузії). Можливість надходження речовини через легені визначається насамперед її агрегатним станом (пара, газ, аерозоль). Цей шлях проникнення в організм є основним для виробничих отрут і найбільш небезпечним, оскільки поверхня легеневих альвеол займає значну площу (100—120 м²), а кровопотік у легенях досить інтенсивний. Швидкість усмоктування хімічних речовин у кров залежить від їх агрегатного стану, розчинності у воді і біосередовищах, парціального тиску в альвеолярному повітрі, величини легеневої вентиляції, кровопотоку в легенях, стану легеневої тканини (наявність запальних вогнищ, транссудатів, ексудатів), характеру хімічної взаємодії з біосубстратами дихальної системи.

Надходження у кров летких хімічних речовин (газів і парів) підпорядковано певним закономірностям. По-різному усмоктуються не-реагуючі і реагуючі газо- і пароподібні речовини. Усмоктування нереагуючих газів і парів (вуглеводні жирного й ароматичного рядів та їх похідні) здійснюється у легенях за принципом простої дифузії у напрямі зниження градієнта концентрації.

Для нереагуючих газів (парів) коефіцієнт розподілу є величиною постійною. За його значенням можна судити про небезпеку виникнення тяжкого отруєння. Пари бензину (К — 2,1), наприклад, при великих концентраціях здатні викликати миттєве гостре і навіть смертельне отруєння. Пари ацетону, які мають високий коефіцієнт розподілу (К = 400), не можуть викликати гострого, тим більше смертельного отруєння, оскільки ацетон, на відміну від бензину, насичує кров повільніше, при виникненні симптомів інтоксикацію легко відвернути.

При вдиханні реагуючих газів насичення тканин організму не настає через їх швидке хімічне перетворення; чим швидше проходять процеси біотрансформації отрут, тим менше вони нагромаджуються у вигляді вихідних продуктів. Сорбція реагуючих газів і парів відбувається з постійною швидкістю. Процент сорбованої речовини знаходиться у прямій залежності від об'єму дихання. Внаслідок цього небезпека гострого отруєння тим значніша, чим довше людина знаходиться у забрудненій атмосфері; розвитку інтоксикації може сприяти фізична робота, яка виконується в умовах нагрівного мікроклімату.

Точка прикладення дії реагуючих газів і парів може бути різною. Деякі з них (хлороводень, аміак, оксид сірки (IV)), які добре розчиняються у воді, сорбуються переважно у верхніх дихальних шляхах. Речовини (хлор, оксид азоту (IV)), які гірше розчиняються у воді, проникають в альвеоли і сорбуються в основному там.

Через шкіру потрапляють речовини, добре розчинні у ліпідах (нікотин, пестициди, солі ртуті). Механізм усмоктування хімічних речовин через шкіру складний. Можливе їх пряме (трансепідермальне) проникнення через епідерміс, волосяні фолікули і сальні залози, протоки потових залоз. Різні ділянки шкіри мають неоднакову здатність до всмоктування виробничих отрут; більш придатна для проникнення токсичних агентів шкіра на медіальній поверхні стегон і рук, у паховій ділянці, статевих органів, грудей і живота.

На першому етапі токсичний агент проходить через епідерміс — ліпопротеїновий бар'єр, проникний лише для газів і жиророзчинних органічних речовин. На другому етапі речовина потрапляє з дерми у кров. Цей бар'єр доступний для сполук, добре або частково розчинних у воді (крові). Так, через шкіру проникають ті речовини, які поряд з доброю жиророзчинністю водорозчинні. Небезпека шкірно-резорбтивної дії значно зростає, якщо вказані фізико-хімічні властивості отрути поєднуються з високою токсичністю.

До виробничих отрут, здатних викликати інтоксикацію у разі проникнення через шкіру, відносять ароматичні аміно- і нітросполуки, фосфорорганічні інсектициди, хлоровані вуглеводні, металоорганічні сполуки, тобто сполуки, яким не властива дисоціація на іони (неелектроліти). Електроліти через шкіру не проникають; вони затримуються, як правило, у роговому або блискучому шарі епідермісу. Виняток становлять важкі метали (свинець, олово, мідь, миш'як, вісмут, ртуть, сурма) та їх солі. З'єднуючись з жирними кислотами і шкірним салом на поверхні або всередині рогового шару епідермісу, вони утворюють жиророзчинні солі, здатні долати епідермальний бар'єр.

Через шкіру проникають не тільки рідкі речовини, що забруднюють її, а й леткі газо- і пароподібні неелектроліти. Відносно них шкіра є інертною мембраною, через яку вони проникають за допомогою дифузій. Із збільшенням жиророзчинності проникаюча здатність легких неелектролітів зростає.

Речовини всмоктуються і потрапляють у клітини через систему мембран. Механізм проходження речовин через мембрани досить складний. З метою спрощення та пояснення цього механізму виділяють чотири основних типи транспортування речовин:

Перший тип транспорту характерний для нейтральних молекул. При цьому швидше всього дифундують молекули речовин, що володіють високим коефіцієнтом розподілу масло/вода, тобто ліпофільними властивостями. Розчинні в ліпідах речовини (наприклад, наркотичні засоби) можуть вільно з мінімумом витрати енергії проходити через клітинні мембрани за законами дифузії. Швидкість дифузії речовини (ШД), відповідно до закону Фіка, визначається по рівнянню:

де К – коефіцієнт дифузії даної сполуки; А – площа мембрани; (С 1–С 2) – градієнт концентрації по обидві сторони мембрани; d – товщина мембрани.

Коефіцієнт дифузії отрути або ліків залежать від його молекулярної маси, ступеня розчинності в ліпідах і іонізації, а також від просторової конфігурації молекули. Великі молекули, наприклад молекули білків, проникають крізь ці мембрани через великі щілини або шляхом піноцитозу (у вітчизняній літературі – везикулярного транспорту). При цьому мембрана утворює вп’ячування і як би повністю обволікає всю молекулу, що виявляється усередині клітини у вигляді пухирця, що мігрує в інтерстицій або, рідше, у судину.

Транспорт другого типу пов’язаний з певними структурами, які забезпечують речовинам більше інтенсивну дифузію. Цими властивостями володіють деякі ділянки мембрани. Молекула, що транспортує, зворотно з’єднується з носієм у мембрані, що вільно рухається між внутрішньою й зовнішньої її поверхнями. Прикладом є транспорт глюкози в еритроцитах людини.

Третій тип трансмембранного транспорту пов’язаний зі споживанням енергії, що утворюється в результаті метаболізму аденозинтрифосфорної кислоти (АТФ) у самій мембрані. Припускають, що при цьому так званому активному транспорті молекула речовини з’єднується з носієм, що піддається певним хімічним перетворенням. Прикладами можуть служити процеси транспорту іонів калію в клітинах ссавців, всмоктування й виведення речовин в іонізованій формі нирковими канальцями та інші. В якості носії звичайно служать ферменти, наприклад калій- і натрійнезалежна аденозинтрифосфатаза, що забезпечує активний транспорт цих іонів. В останні роки виявлена ціла група чужорідних речовин, названих іонофорами, які здатні змінювати бар’єрну функцію мембран і переносити через них тисячі іонів у секунду. Іонофори виробляються певними мікроорганізмами (наприклад, антибіотиком валіноміцином), що використовують їх у боротьбі за існування з іншими формами життя. У наш час відкритий шлях до спрямованого хімічного синтезу нових, що не зустрічаються в природі речовин цього виду, що володіють дивною вибірковістю до переносу певних іонів.

Транспорт четвертого типу стосується дифузії через пори, у стінках яких є позитивно заряджені частинки, що пропускають тільки аніони. Однак існують канали, що пропускають неелектроліти. Про максимальну величину їх можна судити по розмірах самої великої молекули, що вони здатні пропускати. Наприклад, мембрани ниркових клубочків людини в нормі здатні пропускати всі молекули, менші, ніж молекули альбуміну (молекулярна маса 70 000). Таким чином, транспорт цього типу здійснюється за принципом фільтрації. Деякі природні отрути, наприклад тетродотоксин, виділений зі скалозубих риб, або батрахотоксин, отриманий з маленької колумбійської жаби, своєю молекулою впливають на прохідність каналів. Перший з них здатний повністю, як пробкою, “закупорити” іонний канал для натрію, іншої – “зламати ворота” цих каналів, які втрачають здатність вибірково пропускати іони. Деякі із зазначених іонофорів, наприклад молекула антибіотика граміцидину, рухаючись у мембрані, часом прошивають її наскрізь і створюють щось начебто штучного насоса, здатного пропускати іони. Ці дані мають велике значення для пояснення механізму дії багатьох отрут, що вибірково впливають на провідність нервового імпульсу в синапсах.

Інтенсивне вивчення функції клітинних і внутрішньоклітинних мембран дозволило в останні роки виділити спеціальну групу речовин, що проявляють специфічну мембранотоксичну дію, так звані мембранотоксини. До їхнього числа відносять екзогенні й ендогенні речовини, що володіють фосфоліпазною активністю, у результаті якої відбувається дезорганізація й руйнування основної рідкокристалічної структури мембран з наступною загибеллю клітин. Наприклад, відомо, що як надлишок, так і недостатність вітамінів D і E (токоферол) підвищують проникність лізосомальних мембран. У цьому відношенні багато жиророзчинних вітамінів можна розглядати як екзогенні регулятори, що поставляються з їжею, або своєрідні “настроювачі” властивостей біологічних мембран. З іншого боку, виявлені деякі сполуки, що сприяють стабілізації мембран. До них відноситься холестерин, кортизон і ряд синтетичних аналогів глюкокортикоїдних гормонів, хлорохін, хлорпромазин (аміназин), саліцилати. Природно, що ці препарати використовуються як лікарські засоби при отруєннях багатьма мембранотоксинами. Пошкодження мембранних структур клітин є однією з основних причин порушення їхньої життєдіяльності при найрізноманітніших хворобах.

Існує, кілька механізмів ушкодження мембран. Найбільш істотні чотири: руйнування власної фосфоліпази, яка активується іонами Са ++; перекисне окислення, яке активується іонами Fe ++; ультрафіолетовим опроміненням і киснем; механічне ушкодження, що проявляється, наприклад, при зміні осмотичного тиску в клітині й руйнуюча дія антитіл.

Три перші “хвороби мембран”: кальцієва, перекисна й осмотична – відносяться як до клітинних (цитоплазматичних), так і до внутрішньоклітинних мембран (мітохондрії, ендоплазматичний ретикулум, ядерна мембрана та ін.). Четверта “хвороба” – імунологічна – відноситься переважно до клітинної мембрани.

При гострих отруєннях найпоширенішою причиною ушкодження є перекисне окислення ліпідів у мембранах мітохондрій, ліпосом та ін., у результаті чого відбувається збільшення проникності мембран для іонів, у першу чергу Н + (або ОН), потім К +, Na +, Ca ++. Наслідком цього можуть бути осмотичні ефекти й розриви мембран з виходом ферментів, зокрема цитохрому С. Подальше окислювання ліпідів веде до повного руйнування мембран і загибелі клітин.

Ушкодження мембран при гіпоксії, що супроводжує багато захворювань хімічної етіології, пов’язане з недоліком енергії, що виділяється при метаболізмі АТФ. Механізм ушкодження, ймовірно, такий: гіпоксія > деенергізація й падіння мембранного потенціалу мітохондрій > вихід Са ++ > активування фосфоліпази > гідроліз фосфоліпідів > збільшення іонної проникливості > роз’єднання окисного фосфорилювання.

Таким чином, ушкодження мембранних структур відбувається по універсальних механізмах, які призводять до зміни їхньої проникності для іонів, що у свою чергу обумовлено зміною поверхневого заряду на мембрані й зміною ступеня гідрофобності ліпідної фази мембран. Обидва ці фактора діють одночасно, хоча їхній відносний внесок у підсумкову зміну проникності мембран у різних випадках різний. Ці ж фактори визначають в остаточному підсумку неспецифічну дію на проникність мембран різних сполук, наприклад таких, як стероїди, білки й багато інших природних сполук.

Більшість органічних і неорганічних сполук є електролітами: або слабкими кислотами, або основами. Тому швидкість транспорту електролітів через мембрани буде насамперед визначатися ступенем іонізації молекули в даних умовах, а потім уже ступенем розчинності нейтральної молекули в жирах.

Процеси дисоціації електролітів і закони “неіонної дифузії” надзвичайно важливі для практичної токсикології, тому що біологічна дія іонізованої й неіонізованої форм часто буває незрівнянна. Наприклад, відомо, що дія барбітуратів на міокард прямо пропорційно концентрації в ньому неіонізованої форми, а іонізовані молекули барбітуратів взагалі не викликають токсичного ефекту. У цьому випадку можна сказати, що нагромадження й токсична дія електролітів прямо пропорційно концентрації нейтральної форми, а при значенні рН, що не допускає нагромадження цієї форми, токсична дія взагалі не виявляється.

Концентрація водневих іонів (pН) існує у вигляді певного градієнта між позаклітинним середовищем і вмістом клітини, а також протоплазмою клітини і її органелами. Саме цим градієнтом багато в чому визначається нагромадження токсичних речовин у тканинах або окремих органелах клітини, що також впливають на вибірковість токсичної дії. Наприклад, клітинна мембрана повністю непроникна для іонів ртуті. Вони можуть проникнути усередину клітини тільки після руйнування її ділянок за рахунок зв’язку із сульфгідрильними групами білків. Органічні сполуки ртуті, володіючи високою жиророзчинністю, легко минають мембрани гематоенцефалічного бар’єра й потім відщеплюють іон ртуті, що виявляє токсичну дію на центральну нервову систему. Ось чому етилмеркурхлорид, представник органічних сполук ртуті, на порядок більш токсичний ніж двохлориста ртуть, причому вибіркова токсичність першого стосується переважно ЦНС, а другого – шлунково-кишкового тракту й нирок (ворота їхнього безпосереднього надходження й виведення з організму).