Дистантное действие ацетилхолина и его токсические проявления

ФОИ как инсектициды постоянно используются для распыления на полях и уничтожения насекомых в шерсти овец и крупного рогатого скота. Все эти вещества производятся тысячами тонн и свободно перемещаются ветром и водой. Согласно данным американских исследователей 2001 года, главным источником случайных отравлений является пища и вода. При исследовании в 1997 году установле­но, что у взрослых жителей центральной Италии в «нормальной» ежедневной диете содержится около 40 мкг инсектицидов из группы ФОИ. Однако, по мнению крупнейшего специалиста России по защите растений А.Н. Мельникова (1989) без приме­нения инсектицидов получение высоких урожаев невозможно, а ущерб здоровью населения и эко­логической обстановке в целом, наносимый ФОИ, преувеличивается.

В основном именно по перечисленным причинам интерес к ФОИ, в частности к патогенезу отравлений этими веществами, за многие годы их изучения отнюдь не снизился. В настоящее время способность ФОИ оказывать синаптическое не-АХЭ действие общепризнана Она проявляется в следующих четырех вариантах:

1. Изменение чувствительности ХР к АХ.

2. Влияние на освобождение АХ нервными окон­чаниями.

3. Непосредственное взаимодействие с ХР.

4. Взаимодействие с ионными каналами.

Получены также доказательства наличия у боль­шинства ФОИ нехолинэргического и неспецифи­ческого фосфорилирующего, а также и прооксидантного действия. Для ФОИ характерно как специфическое так и неспецифическое действие. Различие этих вариантов действия принципиальное. В первом случае ФОИ вступают в комплекс или ковалентную связь со специализированными акцепторами, созданными природой для взаимодействия с АХ. Во втором случае происходит взаимодействие с разными радикалами аминокислот, липидов и белков преимущественно ферментных, способных вступать в реакцию фосфорилирования, но не взаимодействующих с АХ. Результатом таких реакций становится активация перекисного окисления липидов, нарушение функции клеточных и субклеточных мембран, дезорганизация метаболизма, гипоксия и в конечном итоге гибель клеток. Суммарно такие реакции можно объединить понятием цитотоксческое действие.

Кроме такого деления вариантов действия ФОИ, появилась необходимость выделять среди специфического действия два варианта: действие внутрисинаптическое, о котором уже говорилось и внесинаптическое.

До сравнительно недавнего времени специфическое внесинаптическое действие ФОИ практически не обсуждалось, поскольку скорость гидролиза АХ синаптической ацетил-ХЭ составляет несколько наносекунд, то есть практически мгновенна. Пресинаптическое модулирующее влияния АХ, его миметиков и блокаторов на выделение медиаторов нейронами другой эргичности в стриатуме, обсужденное О.В. Годухиным, свидетельствует о существовании в мозге нервных волокон, оканчивающихся на терминалях аксонов иной эргичности. Следовательно, АХ действует там, синтезируется и выделяется.

До недавнего времени не было ответа и на более простой вопрос — зачем клеткам, свободно плавающим в крови, в частности эритроцитам и лейкоцитам, а также тучным клеткам либо их функциональным аналогам — базофилам, никак не свя­занным с нервными волокнами, иметь ХР и ХЭ? И как они реагируют на появление в крови ФОС? Интерес к периферическому внесинаптическому действию АХ резко повысился после описания Фурчготтом и Завадским ХР у эндотелиальных клеток, которые не имеют холинэргической иннервации, поскольку в сосудах терминали парасимпатических волокон заканчиваются в базальной мембране и до эндотелия не доходят. Однако при удалении эндотелия раздражение этих |нервов более не вызывало расширения сосудов. Очевидно, что АХ свободно диффундирует из адвентиция через мезотелий в эндотелий, где и вза­имодействует с ХР. Впоследствии показано, что ХР могут реагировать и с тем АХ, который на­ходится в перфузионной жидкости или в крови, причем воздействие АХ на более чувствительные к нему М-ХР вызывает расширение, а на Н–ХР – сужение сосудов. Учитывая исключительно вы­сокую реактивность М–ХР некоторых артерий, выявляемую при воздействии АХ в концентрации 10–12 моль, можно полагать, что генерализован­ная активация ХР может быть причиной развития тяжелой сосудистой патологии. Откуда же берется этот АХ и при какой патологии? Существует мне­ние, что основным источником АХ в крови являют­ся многочисленные вегетативные ганглии. Показа­но, что именно в них внутрисинаптическое разру­шение АХ холинэстеразой имеет наименьшую значимость и его удаление происходит в основном с током крови, однако для такого удаления необходима достаточно высокая скорость кровотока. Следовательно, с падением артериального давления выход АХ из синаптических щелей прекращается. При от­равлении ФОИ возрастание интенсивности преганглионарной импульсации увеличивает скорость выделения АХ ганглиями, а повышение содержа­ния АХ крови на фоне торможения ганглионарной ХЭ в свою очередь способствует выбросу новых порций АХ. У крыс при тя­желом отравлении ФОИ содержание АХ возрастает с 0,5 до 3,0 нмоль/мл.

Нарушение микроциркуляции при отравлении ФОИ отмечались неоднократно как в эксперименте, так и в клинике. Для обсуждаемой проблемы су­щественно, что в некоторых наблюдениях отмеча­ли появление в крови конгломератов эритроцитов. Любопытно, что образование в крови конгломера­тов отмечается также при травматическом шоке. По мнению В.К. Кулагина (1978), конгломерация является более тяжелым признаком шока, чем сгу­щение и повышение свертываемости крови.