Тактика ведення пацієнтів із синдромом Маффучі

Спеціфічної терапії синдрому немає. Лікування - симптоматичне.

Профілактика полягає в медико-генетичному консультуванні родини.

Тактика ведення повинна бути спрямована на попередження ускладнень у перебігу хвороби, на попередження розвитку сколіозу, неврологічних ускладнень, розвитку остеопорозу та пухлинного росту, зниження рівня інвалідизації хворих.

Враховуючи онкогенетичний характер патології, хворим не показано:

- інсоляція;

- призначення біостимуляторів, фізіо- та гормонотерапії.

Рентгенобстеження, по можливості, замінювати УЗД, ЯМРТ та КТ.

Робота пацієнта не повинна бути пов’язана з профшкідливостями.

З огляду на варіюючу експресивність і клінічний поліморфізм, багатосистемність ураження при факоматозах, виразність неврологічних проявів, які часто призводять до інвалідизації хворих, високий ризик розвитку пухлин - важливого значення набуває рання діагностика факоматозів, тому що вона дозволяє виявити захворювання в докліничній або на ранній стадії, вчасно призначити адекватну терапію й провести медико-генетичне консультування, запобігти розвитку ускладнень, у тому числі і остеопорозу.

Для ранньої діагностики факоматозів у групах високого генетичного ризику в програму обстеження родини повинні бути включені:

- загальноклінічне обстеження;

- детальна оцінка фенотипу пробанда та членів його родини;

- генеалогічний і синдромологічний аналізи;

- дослідження неврологічного статусу;

- дослідження офтальмологічного статусу;

-біохімічні, імунологічні, електрофізіологічні, цитогенетичні методи обстеження;

- ендоскопічні методи дослідження (за показаннями);

- ультрасонографія;

- ультразвукова та комп’ютерна денситометрія;

- комп'ютерна томографія та ЯМРТ.

Такий підхід дозволяє діагностувати захворювання в доклінічній або на ранній стадії, вчасно провести медико-генетичне консультування, призначити адекватну терапію, яка спрямована на попередження ускладнень у перебігу хвороби, на профілактику пухлинного росту, розробити методи реабілітації та профілактики захворювання, а в разі необхідності провести пренатальну діагностику та вибрати адекватну тактику ведення вагітності та пологів.

За нашими даними, факоматози становлять 8,2% серед пацієнтів із спадковими захворюваннями ЦНС. На жаль, до лікаря-генетика ці хворі направляються пізно, маючи виражену неврологічну, соматичну та онкологічну патологію.

39,3% хворих були спрямовані в ХСМГЦ із пухлинним ростом або він був діагностований при первинному огляді.

Неопластичні процеси були представлені об'ємними утвореннями:

- головного мозку у 16 пацієнтів (рис.30);

- печінки- у 13;

- нирок- у 15;

- органів малого тазу- у 10;

- молочних залоз- у 6;

- щелеп- у 7;

- шкіри- у 8.

Рідше зустрілися:

- рабдоміома серця у 5;

- саркома м'яких тканин (рис. 31.);

- фібросаркома лобної кістки;

- рабдоміосаркома голови;

- пухлини склери;

- пухлини хоріона;

- пухлини спинного мозку (рис. 32);

- лімфангіома брижі та ін.

Нерідко пухлини мали сочетаний характер (рис. 33,34).

Рис. 30. Гемангіобластома мозочка при хворобі Гіппеля-Ліндау

Рис.31. Саркома м'яких тканин у хворого з нейрофіброматозом I типу

Рис. 32. Пухлина спинного мозку у пацієнта з нейрофіброматозом 1 типу

Рис. 33. Пухлина печінки, орбіти та головного мозку

при синдромі «рожевої шкіри»

Рис. 34. Пухлина головного мозку та орбіти у пацієнтки

з нейрофіброматозом 2 типу

Пухлинний ріст відзначений не тільки у хворих, але й у гетерозиготних носіїв патологічного гена.

Так, при синдромі Луї-Бар у дитини діагностована пролактинома, кіста гайморової пазухи й нирки: у матері дівчинки - пухлина молочної залози, у батька- рецидивуюча кіста куприка.

Аналіз часу маніфестації пухлинного росту показав, що у 51,6% хворих він маніфестував на першому 10-річчі життя, з них у 7 внутрішньоутробно, у 7- до року.

У 82,3% хворих неоплазії маніфестували в перші три 10-річчя життя (табл. 1).

Таблиця 1

Час маніфестації пухлинного росту

Вік маніфестації пухлин	Основна група	Контрольна група
Абс. ч.	Відн. %	Абс. ч.	Відн. %
внутрішньоутробно		10,9	-	-
до 1 року		10,9	-	-
1-5 років		14,1	-	-
6-10 років		15,6	-	-
11-20 років		15,6	-	-
21-30 років		14,1	-	-
31-40 років		14,1		2,4
після 40 років		1,6	-	-

Особливістю пухлинного росту є його рання маніфестація й множинність ураження, що ще раз підкреслює важливість ранньої діагностики гамартозів для своєчасного медико-генетичного консультування родини й вироблення адекватної тактики ведення, спрямованої на профілактику розвитку раку та вторинного остеопорозу.

Описано цілий ряд спадкових захворювань, що вражають окремі системи організму та супроводжуються високим ризиком розвитку злоякісних пухлин і як наслідок- високим ризиком розвитку остеопорозу на тлі неопластичного процесу. (табл. 2-9).

Таблиця 2

Онкогенетичні синдроми

з переважним ураженням опорно-рухового апарата

Захворювання	Патологія опорно-рухової системи	Інші особливості	Онкологічна патологія
Множинний остеохондрома-тоз. Екзостозна хондродисплазія	Множинні хрящові екзостози в ділянці епіфізарних зон росту, на кінцях трубчастих кісток, лопатки, гребені клубової кістки й ребер, низький зріст, ліктьова косорукість, скривлення й підвивих променя, вальгусна деформація стоп і гомілок, сколіоз, деформація таза й грудної клітини. В деяких випадках можливий розвиток остеопенії та остеопорозу	Неврологічна симптоматика за рахунок здавлення судинно-нервових пучків	Хондросаркома, остеосаркома. В 10% випадків спостерігається малігнізація екзостозів
Множинна суглобна хондродисплазія	Гігантизм однієї або декількох кінцівок, збільшення в обсязі суглобів за рахунок розростання хряща в порожнині суглоба, згинальні контрактури, тугорухомість, анкілози суглобів. Можливий розвиток вторинного остеопорозу	Судинні пігментні плями на стороні ураження, гіперкератоз стоп, промежини, пахвових западин, множинні ліпоми, гіперостози кісток черепа	Ліпоми, рідко хондросаркоми
Хвороба Олл'є	Асиметричне вкорочення та деформація кінцівок за рахунок енхондроматоза, стовщення фаланг пальців, променева та ліктьова косорукість, вивих променя Можливий розвиток вторинного остеопорозу на фоні вираженого пухлинного ураження	Пігментні плями або ділянки депігментації	Хондроми в ділянці метафізів, діафізів, у рідких випадках злоякісне переродження
Синдром Маффучі	Енхондроматоз (див. хвороба Олл'є), спонтанні переломи Можливий розвиток вторинного остеопорозу на фоні гемангіоматозного ураження	Гемангіоми шкіри, язика, ШКТ, тромбоз судин, шлунково-кишкові кровотечі	Саркома, ліпоми, тератоми, хондросаркоми, остеосаркоми в 20% випадків, ангіосаркоми, лімфангіосарко- ми, гліоми
Хвороба Педжета (рис.39)	Стовщення й скривлення кісток кістяка (кістозно-склеротичний процес), стовщення кісток черепа й збільшення його в окружності, патологічні переломи по типу «бананових». На початку захворювання можливий розвиток остеопорозу, який із плином часу змінюється кістозно-склеротичними змінами кісток	Неврологічна симптоматика	Остеосаркоми в 30% випадків
Черубізм	Прогресуюче збільшення нижньої частини обличчя	Збільшення підщелепних лімфатичних вузлів	Множинні кісти щелеп і передніх кінців ребер, гігантоклітинні пухлини кісток
Хвороба Енгельмана	Веретеноподібна форма довгих трубчастих кісток, периостальний і ендостальний склероз	Швидка стомлюваність, нестійка хода, біль у спині, виснаження	Остеосаркома
Синдром Протея (рис.38)	Асиметрія кінцівок, частковий гігантизм кистей і стоп, макродактилія, макроцефалія Можливий розвиток вторинного остеопорозу	Бородавчасті дермальні невуси, гемангіоми, ліпоми, невус сальних залоз лінійний, варикозне розширення вен, розростання шкіри підошов	гамартоми
Фіброзна дисплазія поліостотична (синдром Мак-К'юна-Олбрайта) (рис.35)	Множинна фіброзна дисплазія, ураження кістяка зазвичай асиметричне, найбільш часто вражаються кістки нижніх кінцівок, можливі збільшення й деформація черепа, укорочення кінцівок, кульгавість, скривлення кісток, утворення хибних суглобів. Рентгенологічно виявляють неоднорідні ділянки розрідження із псевдо кістами, остеопороз	Пігментація шкіри, передчасне статеве дозрівання, може спостерігатися зниження зору, зоб, дисплазія паращитоподібних залоз	Переродження ділянок дисплазії в саркому
Оссифікуюча прогресуюча фібродисплазія (синдром Мюнхмейєра)	Порушення диференційовки сполучної тканини в м'язах, що ведуть до розростання фасцій та хрящів, кальцифікації м'язів, обмеженню рухів У деяких хворих рентгенологічно виявляють ознаки остеопенії та остеопорозу		Остеосаркоми, фібросаркоми кісткового мозку
Синдром Лангера-Гідеона (8q-) (рис.1)	Гіпермобільність у суглобах, множинні екзостози	Множинні вади розвитку, мікроцефалія, розумова відсталість, складчаста шкіра, схильність до інфекцій верхніх дихальних шляхів	Малігнізація екзостозів

Рис.35. Синдром МакК'юна-Олбрайта

Рис.36. Множинний хондроматоз

Рис. 37. Синдром множинних екзостозів

Рис. 38. Синдром Протея

Нами діагностований множинний пухлинний ріст при хворобі Педжета, що був представлений аденомою гіпофіза, хондросаркомою лобової кістки, пухлиною селезінки (рис. 39.)

Рис. 39. Хвороба Педжета

Таблиця 3

Онкогенетичні синдроми

з переважним ураженням ендокринної системи, що супроводжуються проявами остеопорозу

Синдром	Фенотипічні прояви	Онкологічна патологія
Дизгенезія гонад ХУ-типу	Гіпоплазія матки й маткових труб, гонади у вигляді тяжів, аменорея, недорозвинення вторинних статевих ознак, зовнішні статеві ознаки розвинені за жіночим типом, підвищення рівня гонадотропінів і зниження естрогенів у сечі Остеопороз	Гонадобластоми, дисгерміноми гонад
Синдром тестикулярної фемінізації	Жіночий фенотип, чоловічі гонади, євнухоїдна статура, аплазія матки, гіпоплазія піхви; у товщі статевих губ, у пахових каналах або черевній порожнині локалізуються яєчки; пахові грижі, підвищений рівень лютеінізуючого гормону в крові. Остеопороз	Тубулярні аденоми, семіноми, герміноми
Істинний гермафродитизм	Гіпоспадія, розщеплення мошонки, інші аномалії зовнішніх статевих органів, змішаний характер вторинних статевих ознак; гонади представлені одночасно яєчком і яєчником (або овотестіс, що містить і тестикулярну, і овариальну тканину). Остеопороз	Гонадобластоми, дисгерміноми
МЕН І	Гіперпаратиреоз, підвищення рівня кальцію та паратгормону, злоякісні пептичні виразки 12-палої кишки й інших відділів тонкої кишки (синдром Золлінгера-Еллісона); акромегалія, синдром Яценко-Кушинга, Форбеса-Олбрайта, гіперальдостеронізм, гіперкортицизм, гіперсекреція андрогенів, тиреоідит. Остеопороз	Аденокарцинома або аденома острівців Лангерганса, паращитоподібних залоз, гіпофіза, рідше наднирників, щитоподібної залози, гастриноми, ліпоми, рак кишечника, вилочкової залози, поліпи шлунка, кишечника, бронхів
МЕН ІІ	Прояви феохромоцитоми - головний біль, артеріальна гіпертензія, діарея, серцебиття, пітливість, аденоматоз щитоподібної залози, часто- паратиреоїдна гіперплазія, може спостерігатися аденопатія, осиплість голосу, дисфагія. Остеопороз	Медулярний рак щитоподібної залози, феохромоцитома
МЕН ІІІ	Марфаноподібний фенотип, невриноми язика, губ, гангліоневроми кишечника, медулярний рак щитоподібної залози, феохромоцитома. Остеопороз	Медулярний рак щитоподібної залози, феохромоцитома
Спадкова феохромоцитома	Слабкість, тахікардія, головний біль, емоційна лабільність, пітливість, похолодання кінцівок, блідість і ціаноз шкіри, періодичні катехоламінові кризи з різким підйомом артеріального тиску, часто з ускладненнями у вигляді інсультів, інфарктів, відшарування сітківки та ін. Остеопороз	Малігнізація феохромоцитоми у 5% випадків. Можливий розвиток пухлин ендокринної системи
Гіперпаратиреоз	Гіперплазія паращитоподібних залоз із розвитком гормонопродукуючої аденоми. Остеопороз, остеодистрофія з деформацією кістяка, кальциноз нирок	Пухлини ендокринних залоз
Синдром Конна (вроджений альдостеронізм)	Множинні аденоми кори надниркових залоз. Можливий розвиток вторинного остеопорозу	Множинні аденоми кори надниркових залоз
Адипозогенітальна дистрофія (синдром Фреліха)	Дефект гіпоталамуса з ожирінням і аденомами гіпофіза. Остеопороз	Аденоми гіпофіза
Синдром Вернера	Передчасне старіння, прогеричні зміни шкіри й волосся, рання сивина або випадіння волосся, рання поява зморшок, випадіння зубів, атрофія підшкірно-жирового шару й м'язів, трофічні виразки на стопах і щиколотках, кальцифікати м'яких тканин, гіперкератоз, гіперпігментація шкіри, склеродермія, телеангіектазії, катаракта, пігментний ретиніт, клювовидний ніс, гіпомімія, ранній атеросклероз, гіпогонадизм, інсулінрезистентний цукровий діабет, остеопороз, деформація суглобів	Саркоми, аденокарциноми ендокринних залоз, внутрішніх органів, молочних залоз; менінгіома, лейкоз, меланома, базаліоми, плоскоклітинний рак шкіри

При онкогенетичних синдромах із переважним ураженням ендокринної системи спостерігається множинний пухлинний ріст. Системні ендокринні порушення у поєднанні з непластичними процесами призводять до розвитку остеопорозу та остеомаляції. Прикладом таких захворювань є синдроми множинних ендокринних неоплазій.

Множинні ендокринні неоплазії (МЕН) або синдром множинного ендокринного аденоматоза – група генетично гетерогенних і клінічно поліморфних спадкових захворювань, що проявляються аденоматозною гіперплазією та розвитком злоякісних пухлин у декількох ендокринних залозах.

Захворювання цієї групи відносяться до категорії онкогенетичих синдромів.

Виділяють три синдроми МЕН- синдроми множинних ендокринних неоплазій I, II і III типів. Всі вони відносяться до аутосомно-домінантних захворювань із високим ступенем пенетрантності та варіюючою експресивністю патологічного гена, значною плейотропною дією патологічного гена.

Клінічні прояви можуть маніфестувати в різні вікові періоди життя й залежать від виду наявних ендокринних пухлин.

Адекватний підхід до ведення полягає в ранній діагностиці захворювання, виділенні груп ризику й виявленню уражених членів родини, проведенні біохімічного скринінга осіб групи ризику, розробці адекватної індивідуальної тактики ведення хворого та родини, спрямованої на ранню діагностику захворювання та профілактику розвитку остеопорозу, неоплазій при даній патології.

Хоча ці синдроми, як правило, вважаються окремими захворюваннями, іноді їхні прояви перекриваються (табл.4).

Таблиця 4

Характер і частота пухлинного росту при синдромах МЕН