Лечение гормонорезистентного РПЖ

У больных РПЖ, получающих паллиативное гормональное лечение, через различные промежутки времени наступает прогрессирование заболевания. Обычно за несколько месяцев до появления симптомов прогрессирования отмечается рост уровня ПСА. У таких больных может наблюдаться некоторая чувствительность к гормональному лечению второй линии (андроген-независимый РПЖ). При отсутствии чувствительности к гормонотерапии второй линии у больного диагностируется гормонорезистентный РПЖ.

276.1. Критерии диагностики гормонорезистентного РПЖ:

кастрационный уровень тестостерона в крови (<50 нг/дл или <1,7 нмоль/л);

рост ПСА, демонстрируемый в трех последовательных анализах, произведенных с интервалом не менее 2 недель

отмена антиандрогена в течение как минимум 4 недель или рост ПСА на фоне гормонотерапии второй линии

прогрессирование костных или мягкотканых метастазов.

276.2. Оценка эффекта лечения при гормонорезистентном РПЖ

Снижение уровня ПСА ≥ 50% от исходного, которое сохраняется в течение 4-8 недель и более, является признаком эффективности лечения и увеличения выживаемости.

При наличии мягкотканых (измеряемых) метастазов, критериями оценки эффекта лечения служат критерии ВОЗ (или RECIST).

У больных распространенным гормонорезистентным РПЖ с наличием симптоматики эффект лечения рекомендуется оценивать по динамике субъективных симптомов рака (преимущественно болевого синдрома).

276.3. Тактика лечения при андроген-независимом и гормонорезистентном РПЖ.

У бессимптомных больных лечение обычно начинают с относительно малотоксичных методов (гормональное лечение второй линии) с последующим назначением более агрессивных воздействий (химиотерапия, лучевая, паллиативная терапия) (рисунок 7). При возникновении гормональной резистентности РПЖ у больных, получающих аналоги ЛГРГ, это лечение должно быть продолжено, если уровень тестостерона находится в пределах кастрационного. Больным с клиническими симптомами прогрессирования показано проведение цитотоксической химиотерапии.

У пациента выполнена кастрация (хирургическая или медикаментозная)

Пациент получает комбинированную блокаду андрогенов

Назначение антиандрогена

Отмена антиандрогена

Метастатический РПЖ на гормональном лечении, рост ПСА

Смена антиандрогена

Отмена антиандрогена

Без симптомов прогрессирования

С симптомами прогрессирования

Кетоконазол

Химиотерапия

Рисунок 7. Тактика лечения при андроген-независимом и
гормонорезистентном РПЖ

276.3.1. Гормональное лечение второй линии

В качестве гормонального лечения второй линии андрогенорезистентного РПЖ используется отмена, смена либо назначение антиандрогена, глюкокортикоидов, кетоконазола, тамоксифена или эстрамустина.

Если рост ПСА наблюдается у бессимптомного больного, длительное время получавшего комбинированную блокаду андрогенов, показана отмена антиандрогена с последующим контролем динамики ПСА. Показано, что эта мера может приводить к значительному снижению ПСА в течение в среднем 4 мес. у 15–33% больных. Эффективность этого лечебного мероприятия оценивается через 4–6 недель.

Если рост ПСА наблюдается у бессимптомного больного на фоне хирургической/медикаментозной кастрации, могут назначаться антиандрогены (бикалютамид, флютамид, ципротерона ацетат). Контроль уровня ПСА осуществляется через 4–6 недель.

Кетоконазол — противогрибковый препарат, одним из эффектов которого является блокада синтеза стероидных гормонов в надпочечниках, что позволяет снизить выработку андрогенов надпочечниках. Препарат может назначаться одновременно с отменой антиандрогена, что приводит к более выраженному эффекту лечения (снижение ПСА и объективный эффект).

Препараты, используемые при гормонотерапии второй линии:

Бикалютамид 150 мг внутрь 1 раз в сутки

Флютамид 250 мг внутрь 3 раза в сутки

Ципротерона ацетат 300 мг в/м 1 раз в 2 нед.

Кетоконазол 200 мг 3 раза в день натощак в течение первой недели приема с последующим увеличением дозы до 400 мг 3 раза в день. Для профилактики надпочечниковой недостаточности гидрокортизон 20 мг утром и 10–20 мг днем. При симптомах гиперкортицизма доза гидрокортизона может быть уменьшена. Для оценки функции печени показан ежемесячный контроль печеночных проб.

276.3.2. Химиотерапия гормонорезистентного РПЖ

Комбинация митоксантрона и преднизолона показала значительное превосходство по сравнению с поддерживающим лечением преднизолоном в отношении облегчения симптомов рака и улучшения качества жизни, но не выживаемости. Показанием к проведению такого лечения является наличие у больного симптомов прогрессирования гормонорезистентного РПЖ.

В последующем было показано, что схемы на основе доцетаксела приводят к увеличению медианы времени жизни у больных гормонорезистентным РПЖ в среднем на 2 мес. по сравнению с комбинацией митоксантрона и преднизолона, а также к более выраженному паллиативному эффекту.

Проведение химиотерапии доцетакселом возможно как у бессимптомных больных, так и у больных с клинической симптоматикой РПЖ. Потенциальные достоинства и недостатки этих подходов должны быть обсуждены с пациентом. Перед началом проведения химиотерапии у больного должен отмечаться рост ПСА, демонстрируемый в трех последовательных анализах, а уровень маркера должен быть не мене 20 нг/мл.

Варианты терапии гормонорезистентного РПЖ:

преднизолон по 5–10 мг 2 раза в сутки внутрь утром и днем;

доцетаксел 75 мг/м² внутривенно в течение 30 мин c пред- (дексаметазон 8 мг в/м или внутрь за 13, 7 и 1 час до введения доцетаксела) постмедикацией (дексаметазон 8 мг в/м или внутрь 2 раза в сутки 2–3 для после введения доцетаксела) каждые 3 недели в сочетании с преднизолоном 5 мг 2 раза в день внутрь ежедневно. Лечение проводится до прогрессирования РПЖ или до появления выраженных побочных эффектов или до 10–12 курсов;

митоксантрон 12 мг/м² внутривенно в течение 6–10 мин каждые 3 недели, преднизолон 5 мг внутрь 2 раза в день ежедневно;

эстрамустина фосфат по 280 мг внутрь 2 раза в день.

276.3.3. Паллиативная терапия гормонорезистентного РПЖ.

Включает паллиативную дистанционную лучевую терапию, лечение радиоактивными изотопами, бисфосфонаты, анальгетики, глюкокортикоиды.

276.3.3.1. Дистанционная лучевая терапия оказывает длительный обезболивающий эффект при костных метастазах с болевым синдромом. Показана при наличии локализованных симптоматических костных метастазов.

276.3.3.2. Радиоактивный изотоп стронция-89 при внутривенном введении фиксируется в зонах костных метастазов, оказывая выраженный симптоматический эффект при болях в костях. Данный препарат используется только у больных с метастатическим поражением костей без поражения висцеральных органов. Миелосупрессия после лечения радиоактивными изотопами делает проведение химиотерапии в последующем затруднительным. Показан при наличии диффузных симптоматических костных метастазов, не подлежащих дистанционному облучению.

276.3.3.3. Применение бисфосфонатов — препаратов, ингибирующих остеокласты и тормозящих резорбцию кости, — может приводить к уменьшению болей, вызванных костными метастазами РПЖ. Длительный прием золедроновой кислоты в дозе 4 мг внутривенно 1 раз в 3–4 недели у больных гормонорезистентным раком с костными метастазами снижает частоту костных осложнений (выраженные боли, патологические переломы или компрессия спинного мозга).

276.4. Наблюдение при гормонорезистентном РПЖ.

Режим наблюдения при гормонорезистентном РПЖ устанавливается индивидуально. Контрольные осмотры для оценки эффективности лечения и возможной коррекции терапии обычно производятся через 3–6 нед. При проведении химиотерапии оценка уровня ПСА, субъективных симптомов рака выполняется перед очередным курсом химиотерапии. Оценка динамики измеряемых метастазов проводится после каждых 2-3 курсов химиотерапии.