Спадкові хвороби обміну, які супроводжуються остеопорозом

Мукополісахарідоз, тип IV

Синдром Моркіо, аутосомно-рецесивний тип успадкування.

Мутації структурного гена для лізосомної галактозо-6-сульфатази, що призводять до її недостатності у всіх клітинах мезенхімального походження. Ген картований на 16q24 (Синдром Моркіо IV А).

Мутації структурного гена для лізосомної β-Д-галактозідази. Ген картований на 3р21-3рter (Синдром Моркіо IV В).

Ознаки:

– Початок захворювання у віці від 1 року до 3,5 років

– прогресуюча деформація колінних суглобів

– кіфоз

– відставання зросту, диспропорційна карликовість

– диспропорційне укорочення тулуба і шиї

– «качина хода»

– спонділоепіфізарна дисплазія з вторинними неврологічними ускладненнями

– слабкість зв'язкового апарату, атлантоаксіальний підвивих, мієлопатія в шийному відділі спинного мозку, тетрапарез

– остеопороз

– помутніння рогівки

– гепатомегалія

– вади серця (вада аортального клапана)

– туговухість

– дисплазія емалі зубів, карієс

– смерть внаслідок мієлопатії, обмеження рухливості грудної клітини, вад серця, ведучих до легенево-серцевої недостатності

Уточнююча діагностика:

– визначення активності галактозо-6-фосфотази у фібробластах і лейкоцитах (зниження)

– підвищена екскреція глікозаміногліканів.

Лікування:

– симптоматичне

– ортопедична корекція.

Анестезія може бути причиною передчасної смерті через нестабільність атлантоаксіального зчленування.

Профілактика:

– Пренатальна діагностика шляхом визначення активності галактозо-6-сульфитоксидази в біоптаті хоріона і культурі клітин амніотичної рідини.

– Проведення ДНК-аналізу, якщо мутантний ген пробанда встановлений.

Глікогеноз, тип I А

Хвороба Гірке. Недостатність глюкозо-6-фосфатази.

Аутосомно-рецесивний тип успадкування.

Мутація структурного гена для галактозо-6-фосфатази ендоплазматичного ретикулума, що призводить до недостатності ферменту в печінці, острівцях β-клітин підшлункової залози, нирках, слизистій кишечника і жовчного міхура.

Ген картований на 17q21.

Ознаки:

– Початок захворювання в неонатальному періоді, 3-4 міс. життя

– гіпоглікемія, лактат-ацидоз

– гепатомегалія з дисфункцією печінки

– гіпоглікемічні судоми

– нефромегалія

– відставання зросту, гіпотрофія

– локальне відкладення жиру на щоках, грудях, сідницях, стегнах, «лялькове обличчя»

– дегенерація сітківки

– шкірні ксантоми

– інтерметуюча діарея

– прогресуюче порушення функції нирок

– подагричний артрит

– затримка статевого дозрівання

– нефролітіаз, нефрокальциноз, амілоїдоз, синдром Фанконі, дистальний хронічний ацидоз з результатом в ниркову недостатність

– остеопенія, остеопороз, схильність до переломів

– аденоматоз печінки, карцинома печінки

– легенева гіпертензія

– хронічна серцева недостатність.

Смерть у віці 1-3 років на фоні метаболічного кризу або в юнацькому віці від серцевої недостатності.

Уточнююча діагностика:

– біопсія печінки: визначення активності галактозо-6-фосфотази (зниження), підвищення рівня глікогенів більш ніж в 3 рази

– ацидоз, гіпоглікемія, лактат-ацидоз, гіперхолестеринемія, гіпертриглецирідемія, підвищення рівня сечової кислоти в крові

– підвищення екскреції 2-оксоглютарової кислоти, дікарбонових кислот (С6-С10), зниження екскреції сечової кислоти.

Лікування: дієтотерапія, симптоматична терапія.

Профілактика:

– Пренатальна діагностика шляхом дослідження біоптата печінки плоду в 18-22 тижні (ензимодіагностика, ДНК-аналіз).

Фукозідоз

Аутосомно-рецесивний тип успадкування. Мутація структурного гена для лізосомної β -L-фукозідази, що призводить до її недостатності.

Ген, картований на 1р24. Припускають вплив епігенетичних чинників або невідомого гена-модифікатора на формування фенотипу.

Ознаки:

– початок захворювання – 1-2 рік життя

– пупкова, пахова грижі з народження

– затримка рухового і психомовного розвитку

– поступове формування «грубих рис» обличчя

– скелетні деформації – множинний дизостоз, кіфосколіоз, тугорухомість суглобів

– остеопороз, стоншування кортикального шару, затримка кісткового віку

– часті інфекції дихальних шляхів, отити

– відставання в зростанні

– телеангіектазії на шкірі та слизистої

– дифузна ангіокератома

– туговухість

– ураження органу зору (помутніння рогівки, пігментна дегенерація сітківки, мікроаневризми кон’юнктивальних судин).

Виділяють дві форми: інфантильну (тип 1), більш важку, і тип 2 – легку.

При 1 типі формується розумова відсталість, захворювання швидко прогресує аж до втрати рухових і мовних функцій. Летальний результат при 1 типі у віці до 10 років від енцефалопатії, яка прогресує в децеребраційну ригідність.

Уточнююча діагностика:

– вакуолізація в лімфоцитах

– зниження активності лізосомної кислої β-L-фукозідази в фібробластах шкіри і лейкоцитах

– підвищення екскреції олігосахаридів β-L-фукозовмісних.

Лікування: симптоматична терапія.

Профілактика:

– пренатальна діагностика шляхом визначення активності лізосомної кислої β-L-фукозідази в біоптаті хоріона, культурі амніоцитів; ДНК-аналіз, якщо генотип пробанда відомий.

Муколіпідоз, тип II. «I-клітинна хвороба»

Лізосомна хвороба, аутосомно-рецесивний тип успадкування.

Мутація структурного гена N-ацетілглюкозамініл-1-фосфотрансферази (GlcNAc-фосфотрансферази).

Ген, картований на 4q21-q23.

Ознаки:

– початок захворювання – неонатальний період або перші місяці життя

– низькі вага і ріст при народженні

– постнатальна гіпотрофія, затримка росту

– природжені переломи кісток

– природжені вивихи (головки стегна і/або плеча)

– грижі (пахова, пупкова, білої лінії)

– природжені вади серця

– краніофаціальні дизморфії (з народження)

– «гарголоїдні риси» обличчя

– виражена гіперплазія ясен (з народження)

– груба деформація скелета (коротка шия, грудна клітка у вигляді дзвону, кіфоз, кіфосколіоз, прогресуюча тугорухомість суглобів)

– Rö – зміна кісток: деформація тіл хребців, гіпоплазія передньої частини поперекових хребців, потовщення, укорочення довгих трубчастих кісток, дисплазії головки плеча і стегна, двостороння вальгусна деформація стегна; остеопороз, трабекуляція стегнової кістки, частковий краніостеноз

– часті респіраторні інфекції, риніти, голосне дихання, отити, туговухість

– помутніння рогівки

– прогресуюча затримка психомоторного розвитку.

Смерть у віці до 3-5 років від інтеркурентних інфекцій, легенево-серцевої недостатності.

Уточнююча діагностика:

– зниження активності маркерних лізосомальних ферментів у фібробластах шкіри

– підвищення активності маркерних лізосомальних ферментів в сироватці

– відсутність гіперекскрецій глікозаміногліканів.

Лікування: симптоматична терапія. Протипоказаний інтубаційний наркоз (через набряклість слизистої дихальних шляхів, зміни анатомічної структури дихальних шляхів, легенево-серцевої недостатності).

Профілактика:

– пренатальна діагностика: вимірювання активності лізосомальних ферментів у фібробластах шкіри.

Хвороба Гоше

Глюкозілцерамідний ліпідоз; аутосомно-рецесивний тип успадкування.

Мутації структурного гена для лізосомної β-глюкоцереброзідази, що призводять до її недостатності. Ген картований на 1q21.

Ознаки:

Розрізняють 3 типи клінічної форми.

Тип 1 – хронічна ненейронопатична, «доросла»

– початок захворювання варіює від раннього віку до 80 років

– відсутність неврологічних симптомів

– гепатоспленомегалія

– остеопенія, остеолізіс

– періодичні кісткові кризи (гострий біль в кістках внаслідок інфаркту кісткового мозку, що призводить до тимчасового знерухомлення)

– Rö – остеопороз, порожнини в трабекулярній масі у вигляді «колб Ермнмейера», стоншування кортикального шару.

– панцитопенія, порушення зсідання крові (носові кровотечі, синці, післяоперативні кровотечі).

Тип 2 – гостра нейронопатична форма

– вік захворювання хвороби – 1 рік життя

– гепатоспленомегалія

– неврологічна симптоматика: порушення ковтання, поперхування, тризм, фіксована косоокість, судоми, прогресуюча спастичність

– затримка психомоторного розвитку

– остеоліз, остеонекроз, остеопороз

– смерть у віці 9 міс. – 2 років від апное або аспіраційної пневмонії.

Тип 3 – підгостра нейронопатична форма

– початок захворювання – раннє дитинство або друге десятиріччя

– гепатоспленомегалія

– неврологічна симптоматика: супраорбітальна офтальмоплегія, міоклонічні судоми, деменція, атаксія, спастичність

– остеонекроз, остеопенія, остеопороз

– смерть в ранні терміни від неврологічних розладів.

Уточнююча діагностика:

– зниження активності лізосомної β-Д-глюкозідази у фібробластах, шкіри, лейкоцитах

– підвищення активності кислої фосфатази і хітотріозідази в сироватці.

Лікування:

– Для 1 типу – замісна ензимотерапія препаратами «Цередаза», «Церезім».

– Для 2, 3 типів – симптоматична терапія.

– Строго протипоказана спленектомія.

Профілактика:

– Пренатальна діагностика шляхом визначення активності лізосомної β-Д-глюкозідази в культурі амніоцитів, хоріона і методами ДНК-діагностики.

Пропіонова ацидурія

Ізольована недостатність пропіоніл-КоА-карбоксилази. Кетотична гиперглицинемия.

Аутосомно-рецесивний тип успадкування. Мутації структурних генів α- і β- субодиниць мітохондріальної пропіоніл-КоА-карбоксилази, з її недостатністю в печінці, нирках, серці, фібробластах, лейкоцитах. Ген для α-субодиниці картований на 13q32, для β-субодиниці - на 13q21-q22.

Ознаки:

Розрізняють 2 форми: гостру, неонатальну (1) і интермитуючу (2)

1 форма

– вік маніфестації – неонатальний період

– відмова від їжі, блювота, дегідратація, гіпотрофія

– тахіпноє

– кардіоміопатія

– генералізована м'язова гіпотрофія

– арефлексія

– судоми

– летаргія

– кома на фоні метаболічного кетоацидозу, гіперамоніємії, гіпоглікемії.

2 форма

– приступи метаболічного кетоацидозу на фоні інтеркуррентного захворювання

– затримка психомоторного захворювання

– розумова відсталість

– судоми

– остеопороз

– запори

– імунна недостатність

Уточнююча діагностика:

– визначення активності пропіоніл-КоА-карбоксилази в лейкоцитах, фібробластах шкіри (знижена)

– ДНК-діагностика

– ацидоз, гіперамоніємія, підвищення рівня гліцину, валіну, ізолейцину, лейцину, метіоніну в крові; лактат-ацидоз; гіпоглікемія

– підвищена екскреція кислоти пропіона, пропіонілгліцину, β-гідроксіпропіонової кислоти, тіглілгліцину, пропіолінкарнітину.

Лікування:

– симптоматичне

– дієтотерапія з низьким вмістом білка, жирів і високим вмістом вуглеводів.

Профілактика:

– Пренатальна діагностика шляхом визначення активності пропіоніл-КоА-карбоксилази в культурі амніоцитів, біоптаті хоріона, лейкоцитах пуповидної крові; ДНК-діагностика.

Гепатолентікулярна дегенерація

Хвороба Вільсона-Коновалова

Аутосомно-рецесивний тип успадкування. Мутації структурного гена мітохондріальної мідь-транспортуючої АТФази в різних тканинах. Ген картований на 13q14.3.

Ознаки:

– Вік початку захворювання – 3-60 років

– жовтуха

– блювота

– гепатит

– гострий гемоліз

– болі в суглобах, артрити

– нирковокам’яна хвороба

– нирково-тубулярний ацидоз

– ураження підшлункової залози

– кардіоміопатія

– гіпопаратиреоз

– остепороз

– екстрапірамідні розлади (гіперкінези, порушення м'язового тонусу)

– дизартрія, порушення координації

– псевдобульбарні паралічі

– кільце Кайзер-Флейшнера

Уточнююча діагностика:

– зниження концентрації церулоплазміна, іонів міді в сироватці

– підвищення концентрації іонів міді в сечі

– біопсія печінки (підвищення концентрації іонів міді)

– ДНК-діагностика

Лікування:

– Д-пеніцилламін, трієнтин, ацетат цинку

– перитонеальний діаліз, плазмафарез, гемофільтрація. Гемодіаліз не показаний

– препарати L-ДОФА.

Профілактика:

– Пренатальна діагностика

– ДНК-діагностика.

Порушення транспорту міді.

Хвороба Менкеса

Х-зчеплений рецесивний тип успадкування. Мутації структурного гена Мс1, що кодує білок, мідь-транспортуючу АТФ-фазу. Ген, картований на Хq13.3.

Ознаки:

– Вік початку захворювання – неонатальний період

– гіпотермія

– неонатальна жовтуха, гіпербілірубінемія

– гіпотрофія

– дизморфічні риси обличчя (товсті, відвислі щоки, відвисла нижня щелепа, рідкісні брови)

– вузлики на волоссі, веретеноподібне волосся

– відставання росту

– затримка психомоторного розвитку

– судоми

– субдуральні крововиливи, розрив артерій, тромбоемболії

– дивертикули сечового міхура

– остеопороз, розширення метафізів, патологічні переломи ребер

– гіпереластичність шкіри, гіперрухомість суглобів

– гіпопігментація шкіри.

Уточнююча діагностика:

– мікроскопія волосся

– біопсія печінки – зниження іонів міді

– визначення міді (підвищення) у фібробластах шкіри

– визначення рівня міді (зниження), цирулоплазміна (зниження) в сироватці.

Лікування:

– симптоматичне.

Недостатність глютатіонінсинтетази 5-оксопролінурія

Аутосомно-рецесивний тип успадкування. Мутація структурного гена для глютатіонсинтетази, що призводить до її недостатності у всіх тканинах і еритроцитах (форма, що генералізує). Ген не картований.

Ознаки:

– початок захворювання – неонатальний період

– метаболічний ацидоз

– гемолітична анемія

– прогресуюча затримка психомоторного розвитку

– жовтуха

– білірубінова енцефалопатія

– підвищена чутливість до бактерійних інфекцій

– остеопороз

– тремор

– рухові порушення

– спастичний тетрапарез

– розумова відсталість

– смерть на фоні інтеркурентних інфекцій шлунково-кишкового тракту, дихальних шляхів, хірургічних операцій, оскільки розвивається декомпенсований метаболічний ацидоз.

Уточнююча діагностика:

– ензимодіагностика – визначення активності глютатіонінсинтетази в еритроцитах, лейкоцитах, фібробластах шкіри

– ацидоз, зниження рівня гаптоглобіна, карбоксігемоглобіну, підвищення 5-оксопроліну в плазмі

– зниження сечовини сечі, підвищення 5-оксопроліну сечі.

Лікування:

– симптоматичне.

Профілактика:

– можлива пренатальна діагностика шляхом визначення концентрації 5-оксопроліну в амніотичній рідині і шляхом визначення активності глютатіонін синтетази в біоптаті клітин хоріона.

Спадковий гемохроматоз

Аутосомно-рецесивний тип успадкування. Мутація структурного гена, що веде до його недостатності у всіх тканинах і еритроцитах (форма, що генералізує). Ген картований на 6р21.3.

Ознаки:

– вік початку захворювання – від неонатального періоду до 40-60 років.

– абдомінальні болі

– артропатії, артралгії, хондрокальциноз

– слабкість

– летаргія

– ниркова недостатність, гепатомегалія, цироз

– цукровий діабет

– остеопороз

– гіперпігментація шкіри (бронзовий відтінок)

– ксероз, іхтіоз

– гіпогонадизм

– імпотенція

– аменорея

– кардіоміопатія, ішемічна хвороба

– аритмія

– підвищена чутливість до інфекцій.

Уточнююча діагностика:

– ДНК-діагностика

– визначення концентрації іонів заліза, трансферрина, насичення залізом (підвищені), феритину (підвищена) в плазмі

Лікування:

– щотижневе виведення 500-600 мл крові

– симптоматична терапія.

Профілактика:

– Пренатальна діагностика не описана.