Механізми захисту організму ссавців від поразки вірусами

Види захисту	Неспецифічні	Специфічні
Зовнішні бар'єри (шкіра, слизуваті оболонки)	Механічний бар'єр (непроникність шкіри і слизуватих оболонок). Секреторний бар'єр (підвищена кислотність умісту шлунка). Рух ресничек. Відсутність рецепторів для вірусів на поверхні кліток, что виключає адсорбцію.	Імуноглобуліни (Ig)
Гуморальний захист	Присутність неспецифічних противірусних інгібіторів (термолабільних (-інгібіторів) і термостабильных (- і (-інгібіторів, щопокривають поверхню вириона і блокують адсорбцію (наприклад, під година грипу). Фагоцитоз (гранулоцити (мікрофагоцити) і тканевые макрофаги). Система комплементу. Різке підвищення температури організму (лихоманка).	Імуноглобуліни (Ig, Ig, Ig, Ig)
Клітинний захист	Фагоцитирующие клітки: нейтральні гранулоцити, эозинофильные гранулоцити, мононуклеарные фагоцити, натуральні киллеры. Відсутність у клітках ферментів, необхідних для репродукції вірусу. Утворення ендогенного інтерферону, що продуцируют заражені вірусом клітки. Інтерферон виходить з уражених вірусом кліток і захищає від інфікування сусідні здорові клітки.	Клітинний імунітет (Т-лимфоциты і макрофаги)

Не ушкоджена, нормальна, шкіра і слизуваті оболонки активно виконують бар'єрну функцію. Слизуваті оболонки носа і верхніх дихальних шляхів непроникні для багатьох вірусів, за винятком вірусу грипу. Зміна стану організму (стрес, голодування, переохолодження й ін.) знімає опірність слизуватих оболонок і збільшує їхня проникність для мікроорганізмів. Важливу роль грає фіксація мікробів на поверхні слизуватої оболонки і наступне їхнє механічне видалення. Мікроби і пилові частки при вдиху придавлюються до поверхні слизуватої оболонки, а потім віддаляються за допомогою чхальних і кашлевых рефлексів, рухові миготливого епітелію, слущивания епітеліальних кліток з поверхні слизуватої оболонки, перистальтических скорочень бронхів. Змивання мікробів зі слизуватої оболонки дихальних шляхів викликається рясним відділенням слизу й інших секретів, що володіють бактерицидною дією.

При влученні в організм збудників через шлунково-кишковий тракт (кишкові інфекції) першим бар'єром на їхньому шляху стають слизуваті оболонки ротової порожнини і слина. Слина містить фактори бактерицидного і бактериостатического дії (лізоцим, бактеріолізин, Ig). Взаємодіючи із секреторним Ig, лізоцим викликає лізис резистентних до нього бактерій, алі противірусною активністю не володіє. Крім лізоциму в слині, відокремлюваному носоглотки і сироватці крові містяться інгібітори гемагглютинации, що перешкоджають взаємодії вірусів з чуттєвими клітками.

Могутнім бар'єром є шлунок. Через шлунковий сік при нормальному стані тканин шлунка неможливе проходження живих організмів; до визначеного кількісного порога і вірулентності мікроби піддаються переварюванню.

У тонкому кишечнику панкреатичний сік, жовч і кишковий сік активно беруть доля не тільки в процесі переварювання пищи, алі і мають бактерицидну дію. Основною функцією товстої кишки є экскреция, що також бере доля в неспецифічному захисті організму. Естественно, что при порушенні фізіологічного режиму і складу шлункового і кишкового соку послабляються їхні захисні бар'єри.

Лімфатичні вузли — наступний бар'єр на шляху збудника інфекційної хвороби. У немовлят лімфатичні вузли недостатньо диференційовані, завдяки чому бактерії, що надходять зі струмом лімфи, погано затримуються в синусах і слабко захоплюються макрофагами, що пояснює легкість розвитку в цьому віці генерализованных і септичних форм інфекції.

Генералізація інфекційного процесу осо­бенно легко настає в умовах недосконалості нейро-эндокринной регуляції і високої проникності гемато-энцефалического бар'єра. У новорожденных речовина мозку недостатньо диференційоване і дуже добрі забезпечується кров'ю, тоді как відтік крові істотно утруднений через незавершеність розвитку венозної системи. Створюються сприятливі умови для кумулирования токсических речовин, особливо бактеріальних і вірусних токсинів, чим і порозумівається більш часте виникнення в дітей раннього віку токсических форм інфекційних захворювань.

Серед неспецифічних факторів захисту найважливіше значення має фагоцитоз. Розрізняють дві фагоцитирующие популяції кліток циркулюючі в крові гранулоцити (мікрофагоцити) і тканевые макрофаги.

Мікрофагами є нейтрофилы, а макрофагами — моноцити. Фагоцитарна функція нейтрофилов починає формуватися вже на 15-25 тижні внутрішньоутробного розвитку. Дитина народжується з досить вираженою фагоцитарною активністю лейкоцитів. Алі це стосується лише процесу хемотаксису, рухи і поглинання, тоді як переварювання поглинених мікробів ще значно знижено і досягає величин дорослого на 6-12 місяці життя. Система фагоцитозу може бути генетично дефектна, а крім того, ряд мікроорганізмів, такі як пневмокок, клебсиелла, гемофильная паличка й ін., узагалі не піддаються довершеному фагоцитозу. У цих випадках перебіг хвороби може бути особливо важким з розвитком деструктивних чи процесів сепсису.

Макрофпги можна розглядати як мікроеталон неспецифічної резистентності організму. Якщо вірус не розмножується в макрофагах, організм є резистентним.

Комплемент — система, що складається, принаймні, з 18 сироваткових білків, що активуються в каскаді реакцій. Здійснює лізис сенсибілізованих антитілами клітинних антигенів, обумовлює реакцію імунного прилипания, бере доля в опсонизации бактерій, вірусів, прискорюючи їхній фагоцитоз.

Дитина народжується з низькою активністю системи комплементу (близько 50% від рівня активності дорослого). Однак уже на першому місяці життя активність системи комплементу швидко зростає і досягає рівня дорослої людини до 6-ти місячного віку.

Інтерферон — низькомолекулярний білок із противірусними властивостями, виробляється клітками організму, інфікованими вірусом. Інтерферон продуцируется паралельно з розмноженням вірусу. Найбільш активними індукторами інтерферону є миксовирусы і энтеровирусы. Іноді його продукція може чи випереджати, навпаки, відставати від розмноження вірусу. Всі інтерферони діють головним чином як противірусні фактори. До найбільш вивчених ефектів відносяться:

активація макрофагів;

активація натуральних киллеров;

гноблення вірусної реплікації.

Противірусна дія інтерферону виявляється на внутрішньоклітинному етапі репродукції вірусу. Здатність до интерферонообразованию генетично детерминирована і передається в спадщину, вона істотно залежить від віку. Відразу після народження здатність до утворення інтерферону відносно низька, потім вона підсилюється, досягаючи максимуму до 12-16 років.

Інтерферон виробляють практично всі клітки організму, причому процес утворення інтерферону починається вже у вхідних воротах інфекції. Томові результат зустрічі мікро- і макроорганізму деякою мірою буде залежати від активності интерфероногенеза вже на ранніх етапах інфекційного процесу.

Поряд із противірусною дією, інтерферон придушує внутрішньоклітинне розмноження малярійних плазмодіїв, хламидий, риккетсий. Показано, що в присутності інтерферону клітки більш стійкі до дії экзо- і эндотоксинов.

Інтерферон підсилює фагоцитоз, придушує трансформацію кліток онкогенними вірусами, гальмує ріст пухлинних кліток, підвищує цитотоксичность лімфоцитів. У дітей першого місяця життя інтерферон гальмує дифференцировку нервової тканини.

Якщо вірус проникає через бар'єр неспецифічної резистентності, тоді починають діяти специфічні фактори захисту – гуморальні (імуноглобуліни) і клітинні (сенсибілізовані лімфоцити). Під година вірусних інфекцій вирішальна роль належить клітинному імунітету.

Специфічні імунологічні реакції зв'язані в першу чергу з Т- і В-системою імунітету. Ці клітки разом з макрофагами здійснюють найголовніші типи імунологічного реагування, включаючи вироблення антитіл і нагромадження сенсибілізованих лімфоцитів, що розпізнають і елімінують чужорідні субстанції.

Нейтралізуючі вірус антитіла перешкоджають проникненню вірусу в клітки. Механізми взаємодії вірусних антигенів з антитілами не досить вивчені, однак розглядається два можливих варіанти взаємодії антигенів з антитілами:

1. Антитіла взаємодіють з поверхневими білками вірусних оболонок, блокуючи їхню здатність зв'язуватися з рецепторами клітинної поверхні;

2. Антитіла змінюють просторову орієнтацію вірусних антигенів і при цьому

а) порушується взаємодія вірусу з клітинним рецептором;

б) придушується злиття вірусних оболонок із клітинною мембраною і вивільнення нуклеокапсида в цитоплазму.

Імунологічної компетентності хили лимфоидных кліток досягають у різний година. Раніш усіх з'являється здатність до імунної відповіді на антигени вірусів, жгутиковый антиген сальмонелл, антиген стафілокока.

У процесі дозрівання імунної системи плоду має значення проникнення деякої кількості різних антигенів через плаценту і внутрішньоутробну підготовку лимфоидных кліток плоду до часто зустрічаються бактеріальним і вірусним антигенам.

Особливо швидке дозрівання імунної системи дитини відбувається після народження в зв'язку з масовим мікробної обсеменением і багаторазовим збільшенням антигенного навантаження. У цьому процесі велику роль грають умовно-патогенні бактерії, що колонізують верхні дихальні шляхи і шкірні покриви, особливо шлунково-кишковий тракт.

Про стан специфічного иммунологиче-ского реагування прийнято судити по змісту в сироватці крові імуноглобулінів різних класів (A, E, D, G, M)

Імуноглобуліни М складають близько 10% усього пула імуноглобулінів в організмі, у його склад входять антитіла против грамотрицательных бактерій (шигелл, сальмонелл, брюшнотифозных бактерій і ін.), частково проти вірусів, розчинних антигенів і токсинів. Антитіла класу 1gм не проходять через плаценту, тому новонароджена дитина може занедужати шигеллезом, сальмонельозом, респіраторною вірусною інфекцією й ін.

Антитіла, що відносяться до 1gМ, володіють високою аглютинуючою активністю і відіграють важливу роль в антимікробному імунітеті. Синтез антитіл 1gМ починається уже в перший тиждень життя дитини, швидко наростає, досягаючи рівня дорослого на 12-24 мес. життя.

Імуноглобулін G - складає до 80% всіх імуноглобулінів. У його складі розрізняють чотири підкласи: 1g1, 1g2, 1g3 і 1g4. Клас 1g містить велику частину противірусних антитіл, а також антитіла до бактеріальних токсинів, полисахаридам, клітинній стінці, капсулам грамположительных бактерій, до типоспеци-фическому М-протеїну стрептокока. Підкласи 1g1 і 1g3 можуть индуцировать фагоцитоз, а підкласи G1, G2 і G3 здатні фіксувати комплемент. Найважливішою особливістю усіх під класів 1g є їхня здатність проходити через плацентарний бар'єр. Процес переходу 1g через плаценту особливо активно здійснюється в останні тижні вагітності, тому зміст 1g у недонесених може бути низьким чи цілком отсутствовать. У тихнув же випадках, коли народжується доношена дитина, зміст 1g у його пуповинной крові відповідає рівню такого в чи матері навіть перевищує цей рівень (див. малий. 9). Томові новонароджена дитина не занедужує, як правило, кором, епідемічним паротитом і дифтерією

Відразу після народження починається процес катаболізму пасивно отриманих 1g і рівень його поступово знижується, досягаючи мінімальних значень на 6-9 мес. життя Саме в цьому віці дитина найбільш сприйнятлива до многим вірусних і бактеріальних інфекційних захворювань

Синтез власних антитіл класу 1g, хоча і виявляється ще внутріутробно, однак після народження цей процес блокується високим рівнем трансплацентарных антитіл цього класу. У міру катаболізму трансплацентарных антитіл наростає синтез власних імуноглобулінів класу 1g, алі рівня дорослої людини смороду досягають лише на 5-6 році життя дитини.

Імуноглобуліни А складають по обсязі близько 15% всіх імуноглобулінів сироватки крові Характерна присутність імуноглобуліну А в жіночому молозиві, слині, сльозах, носовому і бронхіальному секреті, а також на слизуватій оболонці кишечнику. Ці імуноглобуліни відіграють вирішальну роль у місцевому імунітеті, перешкоджаючи інвазії бактерій і вірусів в організмі. Алі, оскільки 1gа не проходять через плаценту, дитина народжується з майже повною їхньою відсутністю. Цим можна пояснити особливу сприйнятливість немовлят і дітей перших місяців життя до гострих респіраторних вірусних захворювань.

Важливо враховувати, що недостатність секреторних імуноглобулінів у немовлят і дітей перших місяців життя компенсується грудним вигодовуванням. Показано, що молозиво і свіже жіноче молоко містять велику кількість 1gа.

Оцінюючи динаміку наростання основних класів імуноглобулінів у міру розвитку і росту дитини, можна бачити, що найбільша імунологічна незахищеність відзначається у віці від 6 місяців до 1,5 — 2 років. Саме в цьому віці дитина цілком утрачає пасивний материнський імунітет, тоді як здатність до вироблення власних антитіл знаходиться лише в стадії розвитку, далеко не досягаючи активності дорослої людини (дів рис 9). Цим порозумівається легка сприйнятливість дітей цього віку до ОРВИ, шлунково-кишковим захворюванням, іншим вірусним і бактеріальним інфекціям.

Процес дозрівання імунної системи може бути порушений у зв'язку з внутрішньоутробним інфікуванням дитини. У цих дітей синтез імуноглобулінів починається до народження. При цьому особливо значимо підвищується синтез імуноглобулінів М. Отже, високий зміст 1g у немовляти можна вважати найважливішим показником наявності уродженої інфекції.

Після зіткнення з антигеном В-лімфоцити визначеного клону починають продуцировать специфічні антитіла (імуноглобуліни). Функціональна активність В-лімфоцитів регулюється спеціальними Т-клетками і гуморальними факторами, такими, як МУЛ-1 (интерлейкин). При продукції антитіл раніш усього відбувається секреція Ig; у процес се дозрівання і диффренциации В-лімфоцитів до плазматичних кліток утворяться клітки, що синтезують інші класи імуноглобулінів (Ig, Ig, Igе, Ig). Деякі популяції В-лімфоцитів не диференціюються в плазматичні клітки і стають В-клітками пам'яті, що обумовлюють розвиток негайної реакції антитіла з удруге виділеним антигеном.

Система противірусного імунітету має деякі особливості, у порівнянні з імунітетом протибактеріальним чи противоопухолевым:

1. У першу чергу спрацьовують інтерферони і Т-киллерные клітки.

2. Віруси роблять слабка антигенна дія на (-лімфоцити і для їхнього активування, проліферації (розмноження) і дифференцировки необхідна доля Т-хелперов.

3. Противірусною дією володіють (і (-інгібітори.

(-інгібітор входити до складу (-глобулінів, перешкоджає адсорбції вірусів на клітинній мембрані.

(-інгібітор входити до складу (-глобулінів, придушує розмноження орто- і парамиксовирусов.

4. Т-цитотоксические лімфоцити й інші киллерные клітки знищують будь-які клітки, інфіковані чужими антигенами.

5. Противірусні антитіла, адсорбируясь на вірусних рецепторах, виключають можливість прикріплення вірусу на мембрані клітки.

6. Проти внутрішньоклітинних форм - вірусів - антитіла не ефективні.

Схема взаємодії кліток у противірусному імунітеті представлена на

малий. 11.

Рис. 11. Взаємодія кліток у специфічному противірусному иммунитітці.

1 - представлення і розпізнавання вірусного антигену (Ag) при участі макрофагів (мф) і Т-хелперов (Тх);

2 - розпізнавання антигенів Т-лимфоцитами, їхня активація продуктами Тх (изолей-

кинами - МУЛ-2);

3 – формування клону антителопродуцирующих плазматичних кліток (пк) і продукції вируснейтрализующих антитіл;

4 - формування клону Т-киллеров (Тк);

5 - розпізнавання Тк антигенів вірусу на мембрані кліток-”мішеней” (км);

6 - формування кліток пам'яті (кп).

Імунітет можна розділити на уроджений (видовий) і придбаний.

Придбаний імунітет у свою чергу можна підрозділити на природний (как наслідок перенесеного захворювання) і на штучний. Штучний імунітет може бути активним (після вакцинації) і пасивним. Пасивний імунітет у свою чергу підрозділяється на природний (у випадку передачі антитіл від матері дитині через плаценту) і штучний (как наслідок введення в організм імунних сироваток). Пасивний природний иммунитетт зберігається від 2 до 6 місяців, а пасивний штучний – до 2 тижнів.

Найбільш надійним і перевіреним засобом зниження захворюваності гострими інфекційними хворобами є активна імунізація (профілактичні щеплення). У результаті активної імунізації створюється антитоксичний, антиинвазивный чи нейтралізуючий ефект в імунному організмі. Деякі иммунизирующие агенти дають повний захист протягом усього життя, інші — часткову, а треті повинні застосовуватися повторно через визначені інтервали.

Планове проведення активної імунопрофілактики, що одержало широке поширення у всіх країнах світу, привело до різкого зниження захворюваності багатьма інфекційними хворобами й уможливило ліквідацію такої особливо небезпечної інфекції, як натуральний віспа. Це досягнення з'явилося результатом здійснення програми Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВІЗ) по ліквідації віспи.

Успіхи активної імунізації (вакцинопрофилактики) дозволили ВІЗ прийняти в 1974 році "Розширену програму імунізації", що передбачає проведення масових щеплень дітям у всіх країнах світового співтовариства проти шести основних інфекційних хвороб: туберкульозу, поліомієліту, коклюшу, дифтерії, правця і кору.

Теоретичні аспекти активної імунізації

Начало вакцинопрофилактики було покладено геніальним експериментом Э. Дженнера, що в 1798 році опублікував роботу за назвою "Дослідження про заподій і наслідки вариолавакцины— хвороби, відомої за назвою коров'ячої віспи". Метод щеплення він назвавши вакцинацією, а матеріал, узятий з коров'ячої віспини — вакциною (від лат. Vасса — корова).

Однак, прежде чем був науково обґрунтований і розроблений спосіб боротьби з інфекційними хворобами, винна була виникнути зовсім нова наука — імунологія. Ця наука берет свій початок з 1891 долі, коли Луи Пастером був відкритий геніальний принцип:

"якщо понизити отруйність мікроба, то він перетворюється в засіб захисту від хвороби, їм викликаної".

Видатний внесок у розвиток імунології вніс наш співвітчизник И.И. Мечников, що в 1884 році відкрив явище фагоцитозу. Подальший прогрес був досягнутий у 1901 році, коли німецький лікар, мікробіолог і біохімік Эрлих створив теорію утворення антитіл (теорія імунітету, теорія білкових ланцюгів). Відповідно до цієї теорії, у кліток маються рецептори, здатні специфічно розпізнавати антигени і зв'язувати їх. Численні наукові дослідження підтвердили основні положення теорії Эрлиха й установили, что антитіла — це імуноглобуліни з разньми фізико-хімічними властивостями і функціями.

Утворення специфічних противірусних антитіл складається з трьох фаз:

фази індукції антителообразования,

фази продукції антитіл і

фази прогресивного зниження концентрації антитіл.

Тривалість індуктивної фази — 12-24 години, у цей період можна впливати на иммуногенез, чи підсилюючи сповільнюючи його. Власне продукція і наростання антитіл триває від 4 до 30 днів і впливати на них уже не можна. Досягши піка, концентрація антитіл починає знижуватися, спочатку швидко, а потім повільно. Це може продовжуватися протягом багатьох літ.

Процес антителогенеза индуцируется спільною роботою трьох типів кліток: макрофага, В-лімфоцита і лімфоцита тимусного походження (Т-лимфоцита).

Антитіла визначають (гуморальний, інфекційний) імунітет — несприйнятливість організму до тієї чи іншої інфекції. Розрізняють природний (уроджений) імунітет, обумовлений генетично (вироблений у філогенезі), і придбаний, вироблений протягом індивідуального життя.

Активно придбаний імунітет виробляється або в результаті перенесеного захворювання, або в результаті проведення вакцинопрофилактики. Імунна відповідь завжди є высокоспецифической реакцією на різні антигени.

Під антигенами розуміють усі ті речовини, що несуть ознаки генетичної чужеродности і які здатні при введенні в організм викликати розвиток специфічних імунологічних реакцій

У відповідь на уведення визначеної вакцини виробляється імунітет тільки проти даного збудника. Тієї самий антиген викликає імунна відповідь в організмів різних генотипів, і, навпаки, тієї самий організм буває в різному ступені реактивним стосовно різних антигенів. Гуморальний імунітет формується ще в період внутрішньоутробного розвитку, алі найбільш значні зрушення в показниках імунологічної реактивності відбуваються в перші місяці життя дитини.

Специфічна імунна відповідь регулюється генами імунологічної реактивності, зчепленими з головною генетичною системою гистосовместимости, що має велике значення для імунологічного розпізнавання і взаємодії в імунній відповіді. Комплекс гистосовместимости — це центральний генетичний апарат для функціонування імунної системи. У людини він локалізується в шостій хромосомі.

Маються істотні розходження в імунологічній реакції на первинне і повторне введення антигенів. Прийнято вважати, що при першій зустрічі з антигеном В-лімфоцити мігрують у зародкові центри лимфоузлов і селенки, забезпечуючи початковий синтез антитіл, після чого залишається визначена кількість кліток пам'яті. Согласно крапки зору Р.В. Петрова (1987) імунологічна пам'ять — це здатність організму реагувати по вторинному типі, тобто прискорено і посилено при повторному введенні антигену, яким індивідуум був імунізований раніше Вона зберігається в плині багатьох місяців, а для деяких антигенів — багато років. До збереження імунологічної пам'яті причетні обидва типи стимульованих даним антигеном лімфоцитів, тобто В- і Т-клетки. При повторній зустрічі з антигеном (вторинна відповідь) відбувається посилене розмноження иммунокомпетентных кліток, при цьому синтез антитіл здійснюється швидше, іноді вже через 48 часів. Для збереження імунологічної пам'яті не обов'язкова присутність антигену, а імунологічна перебудова лимфоидной системи після першого контакту з їм може зберігатися в організмі протягом тривалого години

Томові в ряді випадків через багато років після первинного введення антигену відповіддю на його повторне введення є швидке й у високому титрі утворення відповідних антитіл.