Занятие 3. Хромосомные болезни

- Делеции (del)– утрата части генетического материала

- Дупликации (dup) -изменение хромосомы, при котором один из её участков линейно представлен два или более раз.

- Изохромосомы(i) – хромосомы, состоящие из двух коротких или двух длинных плеч с одновременной утратой материала другого плеча.

Сбалансированные перестройки не приводят к возникновению хромосомных заболеваний у носителей, но могут явиться причиной бесплодия, привычного невынашивания беременности или рождения детей с хромосомными болезнями. Несбалансированные перестройки являются причиной хромосомных болезней.

Запись структурной перестройки в кариотипе всегда начинается с одно- или трёхбуквенной аббревиатуры, затем чаще всего перечисляются в скобках вовлечённые хромосомы и точки разрыва. Например: 46,ХХ,ins(7;2)(p13;q22q32). Согласно международной номенклатуре, аббревиатуры структурных перестроек следующие: inv – инверсия, t – реципрокная транслокация, ins – нереципрокная транслокация или инсерция, rob – робертсоновская транслокация, del – делеция, r – кольцевая хромосома, dup – дупликация, i – изохромосома.

Порядок записи структурных аномалий. После числа хромосом и набора половых хромосом название перестройки с использованием стандартных символов, затем в круглых скобках хромосомы, вовлеченные в перестройку. Сначала половые, потом аутосомы. Разделяются (;) В следующих круглых скобках точки разрыва, также разделяются (;).

Классификация хромосомных болезней. Клинически подразделяют аутосомные болезни и нарушения в системе половых хромосом (гоносомные заболевания).

Аутосомные болезни – полные трисомии, мозаичные трисомии. Структурные перестройки, возникшие de novo или как результат сбалансированных родительских перестроек, клинически обозначают частичные трисомии или частичные моносомии.

Гоносомные болезни моносомия, трисомии, полисомии, структурные перестройки.

Основные схемы и рисунки:

Кариограмма нормального хромосомного набора. Слева от каждой хромосомы – ее идиограмма.

Основные описания:

Несмотря на то, что такие хромосомные болезни, как синдром Дауна, синдром Эдвардса, некоторые наиболее часто встречающиеся синдромы частичных трисомий и моносомий имеют характерную клиническую картину, окончательный диагноз ставится только после кариотипирования. Кроме того, многие случаи несбалансированного кариотипа с незначительным хромосомным дисбалансом, не дают четкой картины хромосомного синдрома. Поэтому, прежде всего, необходимо представлять, в каких случаях требуется направление на кариотипирование.

Аутосомное заболевание следует подозревать в случае сочетания трёх ситуаций у пациента:

а) Множественные врождённые пороки развития, т.е. наличие как минимум двух врождённых пороков развития, патогенетически не связанных друг с другом и затрагивающих как минимум две системы органов.

б) Множественные внешние аномалии и микроаномалии развития

в) Задержка психомоторного развития ребёнка или нарушения интеллекта ребенка.

Сочетание этих условий встречается во всех случаях хромосомных болезней, наиболее частыми из которых являются:

Синдром Дауна. Существуют три цитогенетические формы синдрома Дауна: регулярная трисомия (93% всех случаев), транслокационная (5%) и мозаичная (2%) формы. Основными клиническими признаками синдрома Дауна являются умственная отсталость, мышечная гипотония, эпикант и монголоидный разрез глазных щелей, косоглазие, толстые губы, утолщенный язык с бороздами (так называемый “географический или складчатый язык”), плоская спинка носа, узкое небо, деформированные ушные раковины, избыток кожи на шее, поперечная линия ладони (так называемая “обезьянья складка”), клинодактилия мизинцев. Среди аномалий внутренних органов отмечают пороки сердца (дефекты перегородок в сочетании с аномалиями крупных сосудов), желудочно-кишечного тракта, мочевой системы, мозга. Дети с синдромом Дауна страдают глубокой умственной отсталостью в степени имбецильности. В разной степени страдают отдельные виды психической деятельности.

Синдром Патау. Синдром трисомии хромосомы 13. В основном встречается как регулярная трисомия, структурные перестройки, как правило, в виде робертсоновских транслокаций, описаны лишь в небольшом количестве случаев. Дети с синдромом Патау рождаются с пренатальной гипоплазией (масса тела до 2500г). Основными признаками синдрома Патау является расщелина верхней губы и неба, дефекты скальпа. Центральная нервная система поражена во всех случаях синдрома, часты аплазия и гипоплазия червя мозжечка. При данном синдроме характерны следующие проявления: микроцефалия, тригоноцефалия, низкий скошенный лоб, широкий нос с запавшей переносицей, узкие глазные щели, гипертелоризм, микрофтальмия (реже анофтальмия), колобома радужки, полидактилия кистей и стоп, флексорное положение кистей, “стопа качалка”, крипторхизм, гипоспадия, гипоплазия полового члена, удвоение матки и влагалища. Множественные аномалии внутренних органов, сердечно-сосудистой системы (дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородки, пороки крупных сосудов). Дети с синдромом Патау в основном умирают в первые дни и месяцы жизни от тяжелых пороков развития, несовместимых с жизнью. В единичных случаях продолжительности жизни до 2-3х лет наблюдается глубокая идиотия.

Синдром Эдвардса, трисомия хромосомы 18. Дети рождаются с пренатальной гипоплазией (масса тела при рождении не более 2200). Фенотипические проявления при синдроме Эдвардса характерны и многообразны. К ним относятся долихоцефалия, микрофтальмия, низко расположенные деформированные ушные раковины, высокое небо, расщелина неба, микрогения, микростомия, гипертрофия клитора, гипоспадия, крипторхизм, аномалии конечностей (флексорное положение кистей, короткий и широкий большой палец стопы, “стопа-качалка”, кожная синдактилия стоп, косолапость). Из пороков внутренних органов наблюдают аномалии сердца (дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородки), пищеварения, мочевой системы, ЦНС (гипоплазия мозжечка и мозолистого тела). Нарушения развития головного мозга наблюдают во всех случаях. В большинстве случаев дети умирают на первом году жизни. Редкие случаи продолжительности жизни до 3-5 лет связаны, как правило, с мозаичными вариантами.

Наиболее частым из синдромов, связанных с делециями аутосомявляется синдром «крика кошки» -моносомия короткого плеча хромосомы 5 (5р-). Кариотип 46,ХХ,del(5p), 46,XY,del(5p). Основные признаки - специфический, напоминающий кошачье мяуканье крик, связанный с изменениями гортани, который, как правило, исчезает к году, микроцефалия, лунообразное лицо, антимонголоидный разрез глаз, эпикант, косоглазие, гипертелоризм, маленькая нижняя челюсть, низко расположенные ушные раковины, клинодактилия, синдактилия.

Другими относительно частыми делеционными синдромами являются синдром Вольфа-Хиршхорна _ del(4p), синдром Орбели - del 13q, синдромы del 18(q) и del 18(p). Из синдромов частичных трисомий наиболее распространенным является синдром Реторе. Все они характеризуются резкой задержкой физического и психомоторного развития, глубокой умственной отсталостью. Во всех случаях наблюдаются микроцефалия различной степени, лицевые дизморфизмы, аномалии носа и глаз, деформированные, низко расположенные ушные раковины. Из внутренних органов чаще поражаются сердце, почки и органы ЖКТ. Могут наблюдаться аномалии конечностей. Прогноз для жизни неблагоприятный, большинство больных погибают в раннем детском возрасте. Сочетание этих аномалий является основанием для того, чтобы предполжить наличие хромосомного дисбаланса,. показанием для направления на консультацию к генетику и дальнейшего цитогенетического обследования.

Гоносомные болезни, в отличие от аутосомных, редко приводят к тяжелым отклонениям в состоянии здоровья и интеллекта носителя таких аномалий

- МВПР нет

- Множественных внешних аномалий нет

- Интеллект нормальный, слегка снижен или изменён качественно

- Зачастую страдают наружные и внутренние гениталии, рост и телосложение

- Продолжительность жизни в значимой степени не снижена

Для гоносомных заболеваний характерна широкая вариабельность клинических проявлений от наличия классического фенотипа, позволяющего осуществлять «портретную диагностику» и сразу заподозрить аномалии кариотипа, до относительно мягких проявлений, когда направление к генетику проводят лишь после длительного безрезультатного лечения репродуктивных проблем. Однако в большинстве случаев заподозрить гоносомное заболевание можно по следующим признакам: а) девиации роста. б) изменение телосложения, задержка полового развития, аномалии наружных и внутренних гениталий. в) у взрослых признаками хромосомных аномалий могут служить бесплодие, нарушения менструального цикла у женщин, азооспермия у мужчин.

Синдром Клайнфельтера. Вариант, обусловленный дисомией Х хромосомы. Кариотип 47,ХХY. Мужской фенотип. Рост различный. Евнухоидное телосложение, горизонтальный рост волос на лобке, гинекомастия. Наружные половые органы сформированы по мужскому типу, но гипоплазированы, резко уменьшен размер яичек и, именно микроорхидизм считается одним из важных клинических критериев в диагностике синдрома. У больных с кариотипом 47,ХХY абсолютное бесплодие, вызванное гиалинизацией семенных канальцев и азооспермией. Больные с мозаичными формами могут быть фертильны. Для большинства больных характерна мужская психосексуальная ориентация. Половая функция сохранна. Интеллект колеблется от практически не измененного (в большинстве случаев) до олигофрении. Около 25% случаев заболевания диагностируется только у взрослых при обращении к генетику в связи с бесплодием, значительная часть больных остается недиагностированной. Полисомные формы синдрома Клайнфельтера, когда в кариотипе появляются две или три дополнительных Х хромосомы имеют более тяжелое течение и сопровождаются умственной отсталостью.

Синдром Шерешевского-Тернера.. Кариотип 45,Х, либо структурно измененная Х-хромосома. Из структурных нарушений наиболее распространены цитогенетические варианты: 46,Х,i(Х)(q10), 46,Х,del(X), 46,X,r(X), почти в половине случаев наблюдаются мозаичные формы. Женский фенотип. Низкий рост, задержка полового развития. Гипоплазия/аплазия матки и яичников. В большинстве случаев – аменорея и бесплодие. Внешние аномалии.: гипертелоризм сосков и втянутые соски, вальгусная деформация локтевых суставов, крыловидные складки шеи, изменение пальцевой дуги на ладонях и стопах, щитообразная грудная клетка, низкий рост волос на затылке и пр. В 10 – 20% случаев наблюдается коарктация аорты. Внешние аномалии обычно встречаются в случаях полной моносомии Х, при структурных аномалиях они менее выражены, либо отсутствуют совсем. Интеллект нормальный. Продолжительность жизни слегка снижена. При внешних аномалиях диагноз может ставиться уже при рождении, при этом у новорожденных часто наблюдается лимфатический отек кистей и стоп. При отсутствии выраженных внешних аномалий причиной обращения у девочек дошкольниц может служить выраженная задержка роста, в более старшем возрасте – задержка полового развития. Около 10 % случаев диагностируется только у взрослых, как правило, при обследовании по поводу бесплодия.

Синдром XYY. Частота 1:1000. Кариотип 47,XYY. Мужской фенотип. Как правило, фертильны, хотя нередко встречаются среди пациентов с бесплодием. Вследствие отсутствия выраженных клинических проявлений диагностируется редко.

Синдром трисомии Х. Частота 1:1000. Кариотип 47,ХХХ. Женский фенотип. Нормальный рост. Правильное телосложение и черты лица. Различные нарушения менструального цикла, часто вторичная аменорея, преждевременное истощение яичников. Иногда наблюдается незначительное снижение интеллекта. Больные, как правило, фертильны, но в старшем репродуктивном возрасте возможно бесплодие, связанное с ранним угасанием функции яичников. Диагностируется редко.