Пример порока развития конечности – синдактилия: а – кожная, б - костная

Основные описания:

Гаметопатии – повреждения гамет в результате действия генетических или внешних факторов. У женщин гаметы защищены лучше, чем у мужчин, однако дольше находятся в процессе мейоза и не подвергаются элиминации при нарушениях. У мужчин гаметы с патологическим кариотипом (генотипом) нередко малоподвижны (неподвижны) и не участвуют в естественном оплодотворении. В конечном итоге участие одной или двух гамет с изменённым генетическим материалом ведёт к генетическому заболеванию у зародыша

Бластопатии – повреждение бластулы (бластоцисты) в первые дни после оплодотворения происходит по принципу «всё или ничего». Либо зародыш не выживает, либо формируется нормально за счёт полипотентности каждой клетки. Отдельной проблемой может стать формирование монозиготных или даже сиамских близнецов

Эмбриопатии – повреждение эмбриона. Если не приводит к гибели, заканчивается формированием органных пороков развития, дефектами поля или МВПР

Фетопатии – повреждение плода (с 9-й недели в/у развития и позже) приводит к формированию тканевых ВПР, врождённых опухолей

Критический период внутриутробного развития. Различают первый и второй критические периоды. Первый соответствует сроку имплантации (3-7 дни в/у развития). Второй соответствует периоду эмбрионального развития – со 2 по 8 недели в/у развития

Тератогенетический терминационный период. Срок в/у развития, когда действие тератогена может вызвать формирование того или иного врождённого порока развития очень важен. Он помогает подозревать либо генетические либо средовые факторы в этиологии ВПР. В результате определяется план дальнейшего обследования пробанда (а, возможно и родителей), уточняется прогноз для протекающей (если не закончилась) и последующей беременности

Органные пороки развития паренхиматозных органов. При органных пороках может изменяться положение органа (дистопия), его форма (например, подковообразная почка) или размер (гипогенезия, гипоплазия). Число органов также может меняться (агенезия, удвоение). В зависимости от конкретного органа добавляется много дополнительных терминов с участием его латинского или греческого названия, например: декстракардия – расположение сердца в грудной клетке справа

Органные пороки развития полых органов. Все варианты, перечисленные для паренхиматозных органов, приемлемы и для полых. Кроме того, в зависимости от нарушения просвета или сообщений органа появляются новые группы пороков. Среди них стеноз (сужение), атрезия (просвет закрыт), дивертикул (слепое ответвление), свищ (точечное или в виде канала патологическое сообщение), расщелина (патологическое сообщение на протяжении), экстрофия (выход на поверхность тела), клапан и другие. Многие термины индивидуальны для конкретных органов, например мегалоколон, двурогая матка, гипоспадия (открытие мочеиспускательного канала на нижней поверхности полового члена) и т.д. Расщелины некоторых полостей могут приводить к грыжам – выпадению содержимого наружу. Например, спинномозговая грыжа при расщеплении позвоночного канала.

Пороки развития конечностей. Различают аномалии в результате недостаточности формирования конечности. Среди них амелия (полное отсутствие), форкомелия (отсутствие средних отделов), эктродактилия (гипоплазия средней части кисти), адактилия и монодактилия (нет пальцев или один палец), аплазии отдельных костей и др. Недостаточная дифференцировка конечностей может приводить к формированию ладьевидной лопатки, синдактилии (сращению пальцев), синостозам, брахи- и клинодактилии (короткие пальцы, конусовидные дистальные фаланги), врождённой косолапости и другим, более редким порокам. Удвоение структур чаще касается пальцев (полидактилия). Встречается чрезмерный рост конечности или её отделов

Тканевые ВПР. Результаты нарушения дифференцировки определённых тканей зависит от локализации этой ткани в организме и типа нарушения. По типу различают гипоплазию (медленную дифференцировку), гиперплазию (быструю дифференцировку), гипертрофию (избыточный размер клеток), дисплазию (извращение дифференцировки), дисхронию (сохранение эмбриональных предшественников ткани, например мезенхимы). Нарушение развитие, к примеру, почечной ткани затронет только эти органы (гипоплазия, поликистоз и т.д.). Аналогичная ситуация с соединительной тканью может приводить к системным и полисистемным поражениям: хондро- и остеодисплазиям, повреждениям кожи, клапанов сердца, хрусталика и пр.

Варианты генетических синдромов с МВПР. Единой классификации таких синдромов существовать не может, т.к. заболевания поражают разные органы и системы, а также отличаются у пациентов по выраженности разных симптомов (т.н. клинический полиморфизм). Примерами группировки могут служить следующие:

- синдромы с преимущественным поражением лица (синдромы Варденбурга, Фрейзера, Тричера-Коллинза, Маршалла и др.)

- синдромы с преимущественным поражением конечностей (синдромы Эскобара, Холт-Орама, Шинцеля и др.)

- синдромы с поражением кожи и её производных (волосо-зубо-костный синдром, врождённая пахионихия, пигментная ксеродерма и др.)

- синдромы с поражением головного мозга и нервно-мышечной передачи (синдромы Прадера-Вилли, Фримена-Шелдона, Цельвегера и др.)

- и т.д. и т.д.

Современные способы пренатальной и постнатальной диагностики ВПР. Пренатально ВПР выявляют, в основном, посредством УЗИ в первом, втором и третьем триместрах беременности. Можно оценить размеры, структуру и дифференцировку частей тела и отдельных костей, положение, размеры и структуру отдельных внутренних органов (сердце, головной мозг и т.д.). С использованием допплерографии определяется правильность кровотока, ЧСС. Метод МРТ плода возможен, но не получил широкого распространения. Косвенную информацию о наличии ВПР, преимущественно хромосомной природы, даёт пренатальный анализ белков, секретируемых хорионом (биохимический пренатальный скрининг).

Постнатальная диагностика проводится с использованием всех доступных методов оценки анатомии и функций органов (рентгенологические, включая КТ, ультразвуковой, МРТ, эндоскопические исследования, биопсия, ЭКГ, функция внешнего дыхания, биохимические анализы крови и мочи и пр. и пр.)

Регистр ВПР. В нашей стране в обязательном порядке проводится регистрация случаев наиболее распространённых и социально значимых врождённых пороков развития. При первичной диагностике (в роддоме, детской больнице, поликлинике, прозекторской и т.п.) любого ВПР из перечня, сведения оформляются на специальном бланке и передаются в медико-генетическую консультацию или медико-генетический центр. Там информация систематизируется, подвергается статистической обработке (возможно, анализу) и отправляется на федеральный уровень для принятия решений по улучшению профилактики ВПР в регионах страны. В перечень входят: 1. Анэнцефалия 2. Спинномозговая грыжа 3. Энцефалоцеле 4. Гидроцефалия врожденная 5. Микротия, анотия 6. Расщелина неба 7. Расщелина губы с или без расщелины неба 8. Транспозиция крупных сосудов 9. Гипоплазия левых отделов сердца 10. Атрезия пищевода 11. Атрезия ануса 12. Агенезия и дисгенезия почек 13. Гипоспадия 14. Эписпадия 15. Экстрофия мочевого пузыря 16. Редукционные пороки конечностей 17. Диафрагмальные грыжи 18. Омфалоцеле 19. Гастросхизис 20. Синдром Дауна 21. МВПР

Вопросы для самоконтроля:

1) Что такое врождённый порок развития?

2) Чем отличаются гаметопатии от бластопатий, эмбриопатий и фетопатий?

3) Какие виды генетических тератогенов Вы знаете?

4) Какие виды физических тератогенов Вы знаете?

5) Какие виды химических тератогенов Вы знаете?

6) Какие виды биологических тератогенов Вы знаете?

7) Какова популяционная частота ВПР?

8) Зачем нужно знать критические периоды внутриутробного развития?

9) В чём заключается практическая ценность знания тератогенетических терминационных периодов?

10) По каким принципам различаются ВПР паренхиматозных органов? Приведите примеры

11) По каким принципам различаются ВПР полых органов? Приведите примеры

12) По каким принципам различаются ВПР конечностей? Приведите примеры

13) Что такое МВПР?

14) Как классифицируются синдромы с МВПР?

15) Какие существуют способы пренатальной диагностики ВПР? В какие сроки она выполняется?

16) Какие существуют способы постнатальной диагностики ВПР?

17) Что такое регистр ВПР и для чего он нужен?

Занятие 4 Наследственные болезни обмена веществ (НБО)

Цель занятия: Получить представление о природе и распространённости наследственных болезней обмена веществ (наследственных ошибок метаболизма). Разобрать подходы к диагностике и дифференциальной диагностике этих заболеваний. Изучить современные способы их лечения и профилактики

План занятия:

1. Определение метаболизма

2. Определение НБО

3. Классификация НБО

4. Моногенная и мультифакторная этиология НБО

5. Первичный уровень патогенеза НБО: теория А. Геррода

6. Вторичный уровень патогенеза НБО

7. Третичный уровень патогенеза НБО

8. Общая клиническая характеристика НБО: особые симптомы, плейотропность, клинический полиморфизм

9. Фенилкетонурия, муковисцидоз, врождённый гипотиреоз, галактоземия, адреногенитальный синдром: патогенез, симптомы, течение

10. Ступенчатый характер лабораторной диагностики НБО: скрининговые программы и индивидуальная диагностика

10. Шесть принципов патогенетического лечения НБО

11. Этиотропное и симптоматическое лечение НБО

Основные термины:

Метаболизм – совокупность химических реакций, обеспечивающих усвоение и утилизацию химических веществ, поступающих в организм, и создание новых веществ, уникальных и необходимых для данного организма

Катаболизм – часть метаболизма, касающаяся распада веществ

Анаболизм – часть метаболизма, касающаяся синтеза сложных химических веществ из более простых

Наследственные болезни обмена веществ (наследственные ошибки метаболизма) – патологические состояния у человека, вызванные нарушением любого звена метаболизма

Субстрат – любое химическое вещество, поступающее в организм из внешней среды

Метаболит – химическое вещество, являющееся промежуточным звеном в метаболизме

Продукт – результат реакций распада и(или) синтеза, играющий собственную роль в физиологии и патологии организма

Основные классификации:

Наследственные нарушения обмена веществ:

1) НБО аминокислот - аминоацидопатии (альбинизм, фенилкетонурия, тирозинемия, лейциноз);

2) НБО углеводов - гликозурии (галактоземия, гликогенозы);

3) НБО липидов плазматические липидозы (семейная гиперхолестеролемия) клеточные липидозы (сфинголипидозы, лейкодистрофии)

4) НБО стероидных гормонов (адреногенитальный синдром, ВГКН);

5) НБО пуринов и пиримидинов (синдром Криглера – Найяра, синдром Лёша — Нихена);

6) НБО эритрома (талассемии);

7) НБО металлов (болезнь Вильсона-Коновалова);

8) Лизосомные болезни (мукополисахаридозы, болезнь Гоше);

9) Пероксисомные болезни (синдром Цельвегера);

10) Нарушения обмена органических кислот (алкаптонурия)

11) Нарушения метаболизма порфиринов (острая перемежающаяся порфирия)

12) Нарушения окисления жирных кислот и митохондриального обмена (дефицит ацил-КоА-дегидрогеназы коротких цепей, синдром Кирнса — Сэйра)

Основные схемы и рисунки: