Расчет риска при аутосомно-рецессивном типе наследования. Оценка риска при кровнородственном браке

Аутосомно-рецессивный тип наследования

Для данного типа наследования характерно проявление заболевания только в гомозиготном состоянии.

Распределение генов в потомстве гетерозиготных (Аа) носителей патологического гена можно представить следующим образом:

Аа ■ Аа = АА + Аа + Аа + аа;

где АА - генотип здорового ребенка (25%); Аа – генотип здорового гетерозиготного носителя гена а (50%); аа - генотип пораженного ребенка (25%).

Для аутосомно-рецессивного типа наследования характерно:

• родители пробанда здоровы, но аналогичное заболевание может обнаруживаться у родных, двоюродных или троюродных сибсов пробанда; горизонтальный характер распределения в родословной - поражение одного поколения;

• заболевание отсутствует у полусибсов;

• оба пола поражаются с одинаковой частотой и тяжестью;

• наследование от обоих непораженных родителей, каждый из них носитель мутантного аллеля (гетерозигота);

• каждый потомок от обоих родителей, носителей мутантного аллеля, имеет 25%-ю вероятность поражения, 50%-ю вероятность быть носителем мутантного аллеля и 25%-ю вероятность унаследования одного мутантного аллеля. Таким образом, 2/3 всех клинически нормальных потомков являются носителями патологического аллеля;

• при наличии у родителей пробанда кровнородственного брака отмечается увеличение числа больных в родословной.

Аутосомно-рецессивные фенотипы часто:

• ассоциируются с дефицитом или активностью энзимов и поэтому называются врожденными ошибками метаболизма;

• клинически заболевания протекают более тяжело, чем доминантные заболевания;

• фенотипически менее вариабельны, чем доминантные заболевания;

• в настоящее время распознаются легче, чем доминантные состояния;

• в меньшей степени, чем доминантные состояния, зависят от возраста.

Существуют два основных принципа оценки генетического риска:

1. Эмпирические данные;

2. Теоретические расчеты, связанные с генетическими закономерностями.

В некоторых случаях оба принципа комбинируются, то есть в усредненные эмпирические данные вносятся теоретические поправки.

Все ситуации, встречающиеся в практике медико-генетического консультирования семей с моногенной патологией, условно можно разделить на три группы:

• генотипы родителей известны;

• генотипы родителей можно предположить с большой долей вероятности;

• генотипы родителей не установлены.

В первых двух случаях, если известен тип наследования данного заболевания и по анализу родословной удается идентифицировать генотипы обоих родителей, оценка риска сводится к простому менделевскому наследованию. Если у пробанда установлена вновь возникшая мутация, то в оценке риска для сибсов используются популяционные данные о частоте мутирования.

Если точно установить генотипы родителей не удается, то приходится определять вероятность принадлежности их к различным возможным генотипам, которые могли бы объяснить распределение данного заболевания и состояние уже родившихся детей. Предполагаемые генотипы должны исчерпывать все объяснения, а сумма вероятностей должна быть равна единице. Такие ситуации возникают в случае доминантных генов с постоянной пенетрантностью и в случае рецессивных генов.

Проблема расчета риска при моногенных болезнях может быть осложнена по следующим причинам:

1. Неточность диагноза у пробанда;

2. Наличие гетерогенности внутри одной нозологической формы;

3. Низкая пенетрантность или экспрессивность данных генов;

4. Поздняя манифестация генетической аномалии;

5. Невозможность уточнить диагноз носительства гоносомной, наследуемой по рецессивному типу болезни;

Генетический прогноз при кровнородственном браке

Большое практическое значение имеет консультирование браков между родственниками, имеющими общих предков в трех или четырех предшествующих поколениях. В таких браках значительно чаще рождаются дети с аутосомно-рецессивными заболеваниями. Вероятность такого события тем выше, чем ближе родство супругов. Мерой родства супругов, имеющей важное значение для оценки генетического риска, является коэффициент инбридинга (F). Его можно определить как вероятность того, что у потомства данного брака в определенном локусе будут два идентичных гена, полученных от общего предка. Наиболее часто для расчета величины F используется формула Райта F=(1/2)n-1, где подсчитывается n – число ступеней передачи гена от каждого общего предка к ребенку через каждого из родителей, а затем все пути передачи суммируются.

Оценка риска при кровнородственном браке зависит от наличия или отсутствия в родословной аутосомно-рецессивных заболеваний. В первом случае четко устанавливается наследственная отягощенность данной семьи определенным заболеванием, и риск рассчитывается конкретно для данного заболевания.

Рассчитанные величины риска для итоговой оценки должны суммироваться с общепопуляционным фоновым риском.

В ситуации, когда брак кровнородственный и в родословной выявлено рецессивное заболевание, суммарный риск складывается из:

1. риска для данного заболевания;

2. риска для других рецессивных заболеваний;

3. риска перинатальной смертности;

4. общепопуляционного риска.