Перспективы в лечении рака

Обнаружено что связь между β-катенином и TCF4 необходимая для активации генов-мишеней Wnt может быть нарушена ресвератролом. Это позволяет предположить что ресвератрол, являющийся флавоноидом кожицы черного винограда и получаемого из него вина, может быть использован в качестве безвредного лекарства для подавления сигнала Wnt при раковых заболеваниях. [14]

Восстановление экспрессии Е-кадгерина в раковых клетках с помощью введения генно-инженерных конструкций вызывает резкое замедление пролиферации и переход от инвазивного к неинвазивному фенотипу. Причем рост-супрессирующий эффект Е-кадгерина обусловливается его способностью связывать и секвестрировать b-катенин, и не зависит от того, происходит ли при этом восстановление межклеточных контактов.

Конкретные данные получены относительно методов лечения рака толстой кишки. [15] Рак толстой кишки – одно из самых распространенных заболеваний в западных странах. Только в Германии ежегодно регистрируется около 73000 его новых случаев. Несмотря на хирургические операции и химио- и радиационную терапию, выздоравливают только половина пациентов.

Причина такого положение заключается в том, что около 20 процентов больных имеют метастазы уже на момент установления диагноза, и примерно у трети пациентов метастазы развиваются, несмотря на проведенное первичное лечение. Пятилетняя выживаемость пациентов с метастатическим раком толстой кишки составляет лишь около 10 процентов. В противоположность этому при не метастатическом течение этого вида рака пятилетняя выживаемость достигает 90 процентов.

Профессор Ульрика Штайн (Ulrike Stein) (Экспериментальный и клинический исследовательский центр медицинского факультета Charité Берлинского университета им. Гумбольдта и Центра молекулярной медицины им. Макса Дельбрюка (MDC)) и ее группа сделали открытие относительно методов лечения рака толстой кишки в сотрудничестве с профессором Робертом Шумейкером (Robert Shoemaker) из Национального онкологического института (National Cancer Institute, NCI) во Фредерике, Мэриленд, США. О результатах исследования сообщается в журнале Journal of the National Cancer Institute. Профессор Петер Шлаг (Peter Schlag) из Центра всестороннего изучения рака Charité (Charité Comprehensive Cancer Center) уже занимается составлением плана клинических испытаний.

Уже несколько лет ученым известно, что инициировать метастазирование рака толстой кишки может ген белка S100A4 (метастазина). Пять лет назад профессор Штайн, работая вместе с профессорами Шлагом и Вальтером Бирхмайером (Walter Birchmeier) из MDC, установила, как регулируется этот ген. Ученые доказали, что ген S100A4 активируется геном бета-катенина, точнее его мутантной формой, запускающей, таким образом, процесс метастазирования. Обычно бета-катенин регулирует клеточную адгезию.

Ученые решили идентифицировать химические соединения, блокирующие экспрессию гена метастазина. Проведя скрининг 1280 соединений, они нашли то, что искали: Никлозамид (Niclosamide) – препарат, до сих пор разрешенный к применению для лечения паразитарных инфекций кишечника, вызываемых ленточными червями.

Удивительно, но ученые обнаружили, что Никлозамид подавляет индуцированную бета-катенином экспрессию гена S100A4 как в клеточной культуре, так и у мышей. У животных наблюдалось меньше метастазов. Теперь исследователи собираются выяснить, эффективно ли это соединение для подавления метастазирования рака толстой кишки в организме человека в ходе клинических испытаний.

Заключение

Бета-катенин — белок, закодированный в геноме человека геном CTNNB1 и имеющий молекулярную массу 80 кД. Бета-катенин участвует в образовании межклеточных адгезионных контактов, а именно адгезионных поясков. При образовании адгезионных контактов бета-катенин обеспечивает связь между кадхерином и альфа-катенином и играет важную роль в поддержании стабильности контактов. Регулируемая экспрессия кадхеринов и катенинов играет важную роль в морфогенезе, контролируя мобильность клеток и формирование клеточных пластов в эмбриогенезе и при регенерации. В несвязанном с Е-кадгерином состоянии бета-катенин очень нестабилен. Ключевую роль в регуляции его времени жизни и транскрипционной активности играет «деструктирующий комплекс», содержащий белок супрессор опухолей- adenomatous polyposis coli (APC), цитоплазматический «поддерживающий» белок Axin, а также протеинкиназу GSK-3 (glycogen synthase kinase 3 beta) и казеин киназу (CK1).

Основываясь на исследованиях, проведнных на социальных амебах Dictyostelium, можно сделать вывод о том, что эволюционно первичная функция альфа- и бета-катенина, по-видимому, состояла в обеспечении полярности клеток. Участвовать в адгезии клеток они стали позже.

Обнаружение гомологии бета-катенина и с белком, продуктом гена сегментной полярности у Drosophila Armadillo (Arm), который является компонентом wnt/wingless сигнального пути, контролирующего процессы эмбриогенеза, позволило предположить, что эти адгезионные белки также вовлечены в сходные сигнальные процессы у позвоночных. Был открыт сигнальный путь Wnt/ β-катенин, в каноническом каскаде которого бета-катенин играет значительную роль. Через участие в данном сигнальном пути бета-катенин вносит вклад в регуляцию пролиферации и дифференцировки клеток, в том числе стволовых. Исследования транскрипционной функции бета-катенина открывают значительные перспективы. К последним относятся, наприме, данные о возможности получения стволовых клеток в нужных количесвтах, омоложении стволовых клеток пожилых пациентов и оспользовании клеток для аутологичной терапии.

Адгезионная и сигнальная функция бета-катенина строго скоординированы, и нарушение баланса в пользу второй может приводить к изменению фенотипа клетки. Значительной оказывается роль бета-катенина в канцерогенезе. Наследственные и спорадические опухоли желудочно-кишечного тракта довольно часто ассоциированы с мутациями в генах Е-кадгерина, β-катенина, АРС и аксина. В основе онкогенного эффекта всех этих мутаций лежит повышение транскрипционной функции протоонкобелка β-катенина, вызывающего активацию генов, имеющие в своем составе TCF/LEF-респонсивные элементы, в частности ген циклина D1 и онкоген MYC и, как следствие, ведет к активации циклинзависимых киназ, ответственных за продвижение по G1 и вход в S фазу. CTNNB1 является протоонкогеном.

Определение бета-катенина наряду с другими маркерами при опухолях толстой кишки может применяться в качестве дополнительных молекулярных факторов прогноза. Высокие уровни экспрессии этих маркеров связаны с прогрессированием заболевания, что подтверждается возрастанием в 3 раза частоты метастатического поражения печени у больных, перенесших хирургическое лечение по поводу рака толстой кишки. Следует отметить, что изучение молекулярно-биологических маркеров вполне обоснованно является новым научным направлением в клинической онкологии.

Исследования механизмов функционирования и регуляции бета-катенина предоставляют данные о возможных методах лечения рака, в частности, рака толстой кишки.